Как раковые клетки перестраивают снабжение топливом — и почему диета не может просто перехитрить их

Раковым клеткам необходимо огромное количество топлива, чтобы продолжать делиться, и многие из них получают это топливо необычным способом. Вместо того чтобы расщеплять глюкозу так, как это делают большинство здоровых клеток, преимущественно используя процесс на основе кислорода, они превращают глюкозу в побочный продукт под названием лактат даже при достаточном количестве кислорода. Этот тип обмена называют эффектом Варбурга — по имени немецкого ученого Отто Варбурга, который впервые описал его несколько десятилетий назад. Такое быстрое, более грубое сжигание сахара — путь, называемый гликолизом, — дает гораздо меньше доступной энергии на одну молекулу глюкозы, чем основанный на кислороде путь, которому отдают предпочтение большинство здоровых клеток. Однако эффективность может быть здесь не главным фактором.

Представьте фабрику, которая заменяет медленную и аккуратную сборочную линию на более быструю и грубую. Быстрая линия стремительно расходует сырье, но зато быстро выпускает готовые детали. Делящейся клетке нужна не только энергия — ей необходимы исходные материалы для новых мембран, ДНК и белков. Высокая скорость гликолиза побочно обеспечивает многие из этих строительных блоков, хотя при этом энергия расходуется менее эффективно.

Такая перестройка снабжения топливом — не второстепенная деталь биологии рака. Ее считают одним из определяющих признаков рака наряду с другими ключевыми особенностями, такими как способность клетки продолжать расти, когда этого не должно происходить, и уклоняться от сигналов, которые обычно заставляют поврежденную клетку погибнуть. Исследователи рассматривают метаболическое перепрограммирование как фундаментальный элемент развития опухолей, а не как случайный побочный эффект роста.

При этом эффект Варбурга не является универсальным правилом. Не каждая опухолевая клетка в одинаковой степени зависит от него, а метаболическое поведение различается у разных типов рака — и даже между клетками внутри одной опухоли. Одни участки опухоли могут в значительной степени полагаться на гликолиз, тогда как другие, расположенные рядом, по-прежнему существенно зависят от обмена веществ на основе кислорода.

Переключатели, определяющие, как клетка расходует энергию

Клетки не выбирают стратегию получения топлива случайно. Два белка действуют как центральные переключатели: они считывают состояние клетки с точки зрения энергии и питательных веществ и соответствующим образом меняют ее поведение. Один из них, называемый mTOR, распознает избыток питательных веществ и сигналы роста, побуждая клетки расти и делиться. При чрезмерной активности, которая часто наблюдается при раке, он поддерживает сигналы роста включенными даже тогда, когда этого не должно происходить.

Другой переключатель, AMPK, работает почти противоположным образом. Он активируется, когда энергетические запасы клетки снижаются, действуя как индикатор низкого уровня топлива: замедляет рост и переводит клетку в режим сохранения энергии, а не ее расходования. При многих видах рака этот тормоз ослаблен или обойден, что помогает объяснить, почему опухолевые клетки продолжают расти даже в условиях, которые обычно заставили бы здоровую клетку отступить.

Здесь важны и гормоны. Инсулин и родственный ему гормон, стимулирующий рост, участвуют в тех же путях роста, а более высокий уровень такой сигнализации в некоторых исследованиях связывали с повышенным риском рака. Это одна из биологических причин интереса к уровню сахара в крови и инсулину как к факторам, на которые можно было бы влиять с помощью питания, — гипотеза, которая подробнее рассматривается ниже.

Третий переключатель реагирует не на питательные вещества, а на кислород. Во многих солидных опухолях есть участки с недостатком кислорода — состояние, называемое гипоксией. В таких условиях активируется белок HIF-1α и включает гены, усиливающие поглощение глюкозы и гликолиз. Это помогает клеткам адаптироваться к зонам с низким содержанием кислорода, которые в противном случае лишили бы их энергии. Это одна из причин, по которой метаболизм опухоли может выглядеть по-разному в зависимости от того, в какой ее части находится клетка.

Сахар — не единственный фактор

Больше всего внимания уделяется глюкозе, но это не единственное топливо, от которого зависят многие раковые клетки. Большое количество раковых клеток также сильно зависит от аминокислоты глутамина, используя ее не только как резервный источник энергии, но и как сырье для создания новых молекул и поддержания внутреннего химического равновесия клетки. В некоторых опухолевых клетках использование глутамина значительно превышает уровень, необходимый просто для получения строительных блоков белков и ДНК, что указывает на его более широкую роль в поддержании быстрого роста.

Можно предположить, что клетки, в которых так активно идет гликолиз, фактически отказались от митохондрий — клеточных структур, которые обычно обеспечивают производство энергии на основе кислорода. Однако это предположение плохо согласуется с данными. Функция митохондрий остается важной для большинства раковых клеток: они участвуют в образовании строительных блоков, необходимых для роста, поддержании химического равновесия и даже способности опухоли распространяться. Иными словами, метаболизм рака — это не гликолиз вместо митохондрий, а обычно и то и другое, работающие совместно и меняющие соотношение в зависимости от условий.

Процесс переработки с двумя сторонами

Есть еще один связанный со всем этим процесс — аутофагия, механизм, с помощью которого клетки расщепляют и перерабатывают собственные изношенные компоненты. Частично она регулируется теми же переключателями, реагирующими на питательные вещества, о которых говорилось выше. Роль аутофагии в раке действительно неоднозначна. В клетках на ранних этапах она может помогать подавлять повреждения, которые изначально приводят к образованию опухолей. Однако в уже сформировавшихся опухолях тот же процесс переработки может помогать раковым клеткам переживать периоды метаболического стресса, например при нехватке питательных веществ. Какой эффект преобладает, по-видимому, в значительной степени зависит от стадии заболевания и конкретного клеточного контекста, а не подчиняется одному неизменному правилу.

Можно ли использовать эти различия с помощью диеты?

Если многие раковые клетки зависят от сигналов глюкозы и инсулина, может ли снижение уровня сахара в крови с помощью диеты поставить их в невыгодное положение? На этом рассуждении основан интерес к кетогенным диетам для пациентов с раком. Идея заключается в том, что очень низкоуглеводная диета снижает уровень глюкозы и инсулина в крови и одновременно повышает уровень кетоновых тел — молекул, которые организм вырабатывает, переходя на сжигание жира в качестве топлива. Теоретически это может лишить опухолевые клетки, зависящие от гликолиза, предпочитаемого источника топлива, тогда как нормальные клетки легче адаптируются.

Пока данные, полученные у людей, ограниченны и в основном носят предварительный характер. В небольшом пилотном исследовании наблюдали за шестнадцатью пациентами с распространенным раком, соблюдавшими кетогенную диету. Было показано, что это осуществимо, а некоторые показатели качества жизни оставались стабильными, однако исследование не было спланировано и не имело достаточной статистической мощности, чтобы выявить влияние на рост опухоли или выживаемость. Более масштабные обзоры литературы о кетогенной диете приходят к сходному выводу: это направление активно изучается, но оно не является признанным методом лечения рака, и убедительных доказательств улучшения выживаемости или контроля опухоли у людей по-прежнему нет.

Голодание и кратковременные режимы питания, имитирующие голодание, развивались по схожему пути. В исследованиях на животных циклы голодания, по-видимому, защищали нормальные клетки от токсичности химиотерапии и одновременно делали раковые клетки более уязвимыми к ней; эта работа связана с исследовательской группой под руководством Valter Longo. Предполагаемый механизм заключается в том, что голодание переводит нормальные клетки в защитное состояние с низкой активностью роста, в которое раковые клетки, движимые собственными сигналами роста, с трудом входят. Впоследствии в ранних клинических исследованиях на людях проверяли, осуществимы ли и переносимы ли короткие периоды голодания вокруг сеансов химиотерапии, но это направление остается перспективной областью исследований, а не доказанным способом улучшить результаты лечения.

Отделяя механизм от доказательств

Все это указывает на более широкое различие, о котором важно помнить: понимание того, как раковые клетки используют топливо, — не то же самое, что знание о том, как безопасно и эффективно использовать это различие у пациентов. Молекулярная логика кетогенных диет и голодания основана на реальной биологии. Но превращение этой логики в терапию с доказанной пользой для выживаемости требует гораздо более убедительных данных, и этот порог пока не пройден.

Следует учитывать и реальные риски. Ограничительные диеты или голодание без медицинского наблюдения могут быть опасны для пациентов с раком, особенно для тех, кто уже теряет вес, сталкивается с кахексией или получает лечение, сопровождающееся собственными метаболическими побочными эффектами. Ни одно из этих исследований не подтверждает замену химиотерапии, лучевой терапии, хирургического лечения или иммунотерапии изменениями в питании. Любое желание изменить рацион во время лечения рака стоит напрямую обсудить с онкологической командой, которая сможет оценить индивидуальные риски, не отражаемые исследованиями на уровне популяции.

Наука дает нам более ясное представление о том, почему опухоли ведут себя определенным образом на метаболическом уровне: почему им нужна глюкоза, почему важен глутамин, почему участки опухоли, испытывающие недостаток кислорода, отличаются от хорошо снабжаемых участков. Приведет ли это понимание в конечном итоге к методам лечения, которые надежно помогают пациентам, а не только к правдоподобным гипотезам, остается открытым вопросом, над которым специалисты продолжают работать.