Как раковые клетки перепрограммируют митохондрии, чтобы расти, распространяться и выживать при лечении

Большинство клеток вырабатывает основную часть энергии внутри митохондрий — небольших структур, которые давно называют энергетическими станциями клетки. Обычно клетка ферментирует сахар, получая быструю энергию, только когда кислорода недостаточно — подобно тому, как спринтер полагается на короткий всплеск анаэробной нагрузки, а не на равномерный аэробный темп. Раковые клетки часто ведут себя иначе. Даже при достаточном количестве кислорода многие опухоли по-прежнему в основном используют этот более быстрый, но менее эффективный путь, называемый гликолизом. Впервые такую закономерность описал Отто Варбург в 1950-х годах; теперь она известна как эффект Варбурга.

На протяжении десятилетий это наблюдение указывало на то, что внутри митохондрий этих клеток что-то нарушено. Последующие исследования значительно усложнили эту картину. Учёные показали, что аэробный гликолиз связан не только с выработкой энергии. Он также поставляет сырьё, необходимое быстро делящейся клетке для создания новой ДНК, белков и мембран. Поэтому растущей опухолевой клетке нужны не только «топливо», но и строительные материалы, а гликолиз способен поставлять и то и другое быстрее, чем митохондриальное дыхание, или окислительное фосфорилирование (OXPHOS).

Перепрофилированы, а не сломаны

В большинстве случаев называть митохондрии в раковых клетках «сломанными» — значит упускать суть происходящего. Многие опухоли сохраняют митохондрии, полностью способные к окислительному фосфорилированию; они лишь меняют степень зависимости от этого процесса. Теперь такая перестройка энергетических путей считается одной из определяющих особенностей биологии рака — наряду с более известными признаками, такими как неконтролируемое деление и устойчивость к гибели клеток. Иными словами, метаболизм — не побочный эффект рака. Это один из способов, с помощью которых опухоль организует свою работу, чтобы продолжать расти.

Переключатель, определяющий, выживет клетка или погибнет

Митохондрии делают гораздо больше, чем просто вырабатывают энергию. Они также контролируют встроенный процесс самоуничтожения, называемый апоптозом, который обычно устраняет повреждённые или ненужные клетки, прежде чем они успеют причинить вред. Когда митохондрии клетки выделяют определённые внутренние белки в окружающую цитоплазму, это запускает цепную реакцию, которая разрушает клетку изнутри. Раковые клетки часто находят способы блокировать такое выделение, удерживая переключатель самоуничтожения в выключенном состоянии.

Отчасти поэтому повреждённые клетки, которые должны были бы погибнуть, продолжают делиться. Это также помогает объяснить, почему некоторые методы лечения рака, которые отчасти действуют за счёт запуска апоптоза, теряют эффективность, когда опухоль находит способ обойти именно этот контрольный механизм.

Митохондрии в движении

Митохондрии — не неподвижные, статичные объекты внутри клетки. Они постоянно разделяются и снова сливаются — этот процесс известен как митохондриальная динамика. Такое деление и слияние позволяет клетке восстанавливать повреждённые участки митохондрий, перераспределять их во время деления и регулировать объём вырабатываемой энергии в условиях стресса. В раковых клетках эта гибкость, по-видимому, поддерживает и пролиферацию, и выживание, давая опухолям ещё один способ адаптироваться к изменению условий — например, когда в глубине растущего образования становится мало кислорода или питательных веществ.

Заимствование энергии у соседних клеток

Одно из наиболее неожиданных открытий в этой области состоит в том, что митохондрии не всегда остаются внутри клетки, которая их создала. Эксперименты показали, что между клетками могут перемещаться целые митохондрии и даже митохондриальная ДНК (mtDNA) — небольшой отдельный набор генетических инструкций, который несут митохондрии. В лабораторных исследованиях раковые клетки, утратившие собственную mtDNA, вновь приобретали способность к дыханию и образованию опухолей после получения митохондриального генетического материала от окружающих клеток.

Другие эксперименты показали, что раковые клетки могут напрямую получать митохондрии от расположенных рядом клеток кровеносных сосудов через небольшие трубчатые мостики, соединяющие эти клетки. Такой перенос заметно снижал чувствительность раковых клеток к химиотерапии. Эти результаты впечатляют, но в основном получены в культурах клеток и на животных моделях. Происходит ли такой перенос в значимом масштабе в опухолях человека и насколько он способствует устойчивости к лечению у пациентов, пока ещё выясняется.

Когда митохондрии снова становятся необходимыми

Не все раковые клетки используют одинаковую стратегию. Некоторые популяции, включая определённые раковые стволовые клетки — подмножество опухолевых клеток, которые, как считается, способствуют рецидиву и устойчивости к лечению, — в большей степени зависят от окислительного фосфорилирования, а не от гликолиза. В моделях рака поджелудочной железы опухолевые клетки, выжившие после целенаправленного выключения ключевого гена, запускающего развитие рака, оказались сильно зависимыми от функции митохондрий просто для поддержания жизни.

Отдельное исследование раковых стволовых клеток поджелудочной железы показало, что эти клетки могут переключаться между метаболическими стратегиями: в одних условиях больше полагаться на митохондриальное дыхание, а в других — на гликолиз. Такая гибкость, которую иногда называют метаболической пластичностью, может делать эти клетки более устойчивыми к уничтожению методами лечения, рассчитанными на использование одного предполагаемого источника энергии.

Обеспечение распространения

Митохондрии, по-видимому, играют определённую роль и после того, как раковые клетки покидают исходную опухоль и перемещаются в другие части организма — этот процесс называется метастазированием. Исследования связывают усиленный биогенез митохондрий, то есть образование новых митохондрий, с повышенной активностью окислительного фосфорилирования и со способностью раковых клеток пережить это перемещение и сформировать новые очаги в отдалённых тканях. По крайней мере для некоторых раковых клеток функционирующие митохондрии — не недостаток, который нужно скрывать. Скорее, они выглядят как ресурс, который активно привлекается для поддержки распространения.

Молекула с двойственным действием

Митохондрии естественным образом производят активные формы кислорода (ROS) как побочный продукт выработки энергии. В больших количествах ROS повреждают ДНК, белки и клеточные мембраны; поэтому такой окислительный стресс обычно считают вредным. Но при более низких, контролируемых уровнях эти же молекулы действуют как сигналы, направляя клетки к росту и выживанию, а не к повреждению.

При раке эта двойственная роль имеет большое значение. Умеренный уровень ROS может поддерживать рост опухоли, тогда как повышение уровня ROS выше того, который клетка способна переносить, может, напротив, вызвать повреждение или гибель. Поэтому митохондриальные ROS описывают и как инструмент, который опухоли используют в своих интересах, и как потенциальное уязвимое место — в зависимости от дозы и окружающего клеточного контекста.

Что показывает общая картина

В совокупности эти исследования рассматривают митохондрии как активных участников процессов при раке, а не как пассивных наблюдателей или просто неисправный клеточный механизм. Они помогают определять, выживет клетка или погибнет, изменяют свою форму и количество в условиях стресса, иногда перемещаются между клетками и поддерживают как рост первичной опухоли, так и её распространение в другие области организма.

Поскольку поведение митохондрий сильно различается между типами рака и даже между клетками одной и той же опухоли, единой картины, применимой ко всем случаям, не существует. Одни опухоли почти полностью полагаются на гликолиз; другим явно необходимы работающие митохондрии для выживания. Именно поэтому митохондрии привлекают внимание как возможная мишень для лечения, хотя эта работа по-прежнему в основном носит экспериментальный характер.

Подходы, направленные на нарушение метаболизма раковых клеток, включая функцию митохондрий, изучаются в лабораториях и на животных моделях, но пока не стали стандартными методами лечения пациентов. Диетические стратегии, такие как голодание или кетогенное питание, иногда обсуждаются в этом контексте, однако имеющиеся данные не позволяют считать их доказанными методами лечения рака. Более очевидно другое: сам концептуальный сдвиг. Понимание того, как опухоль управляет своей энергией и митохондриями, стало центральным для понимания её роста, устойчивости к лечению и распространения.