Почему некоторые раковые клетки используют кислород вместо сахара

На протяжении большей части XX века одно наблюдение определяло представления ученых об использовании энергии раком. В 1920-х годах биохимик Отто Варбург заметил нечто необычное в опухолевых клетках, выращенных в его лаборатории. Большинство клеток при наличии кислорода используют его, чтобы эффективно сжигать питательные вещества внутри митохондрий — структур, выполняющих роль энергетических станций клетки. Однако опухолевые клетки продолжали использовать более быстрый, но менее эффективный обходной путь, называемый гликолизом: они расщепляли сахар для получения энергии даже при достаточном количестве кислорода. Варбург описал эту закономерность, которая теперь называется аэробным гликолизом или эффектом Варбурга, и предположил, что она отражает фундаментальное отличие в способе выработки энергии раковыми клетками.

Это единичное наблюдение на десятилетия сформировало направление исследований рака. Оно помогало объяснить странности, которые врачи уже замечали, например необычно большое поглощение опухолями глюкозы — свойство, которое и сегодня используют при визуализирующих исследованиях для выявления рака. Но если спросить, ведет ли себя так каждая раковая клетка, ответ, полученный в последние десятилетия, оказывается сложнее первоначальной картины.

Функционирующие митохондрии, а не сломанный механизм

Сначала стоит исправить одно распространенное заблуждение. Преобладание гликолиза не означает, что митохондрии раковой клетки повреждены или бесполезны. Исследования метаболизма рака показывают, что многие опухолевые клетки сохраняют митохондрии, полностью способные к окислительному фосфорилированию — процессу, зависящему от кислорода и производящему значительно больше энергии из одной молекулы глюкозы, чем один только гликолиз.

Иными словами, многие раковые клетки выбирают гликолиз — по крайней мере часть времени, — а не переходят на него вынужденно из-за неисправности внутреннего механизма. Это различие важно. Если митохондрии продолжают работать, клетка может переключиться обратно на окислительное фосфорилирование при изменении условий — и именно это исследователи наблюдали в нескольких конкретных, хорошо изученных ситуациях.

Раковые клетки со свойствами стволовых часто используют окислительное фосфорилирование

Возможно, наиболее очевидное исключение из стереотипа о «сжигании сахара» связано с раковыми стволовыми клетками — небольшой группой клеток внутри опухоли, которые, как считается, способны восстанавливать опухоль и часто связаны с устойчивостью после лечения. При остром миелоидном лейкозе, раке крови, исследователи выявили редкую популяцию лейкозных стволовых клеток, которые находятся в спокойном состоянии, не делятся и в значительной степени зависят от окислительного фосфорилирования, а не от гликолиза. Одна исследовательская группа показала, что эти неактивные клетки можно избирательно уничтожать, блокируя белок выживания, связанный с этой зависимостью от окислительного фосфорилирования. Это также продемонстрировало, насколько иначе эти клетки ведут себя по сравнению с основной массой опухоли.

Похожая закономерность была обнаружена при глиоме — разновидности опухоли мозга. Клетки глиомы со свойствами стволовых также имели метаболический профиль, отдающий предпочтение окислительному фосфорилированию, а не гликолизу, по сравнению с нестоволовыми клетками опухоли. В совокупности эти результаты позволяют предположить, что клетки, наиболее связанные с длительным сохранением опухоли, не обязательно ведут себя так, как описывал Варбург в своей классической модели.

Выживание после лечения: пример рака поджелудочной железы

Устойчивость к лекарствам дает еще один ключ к пониманию этой сложности. В лабораторных моделях рака поджелудочной железы клетки, пережившие подавление гена, вызывающего развитие рака, переключали свой метаболизм на работу митохондрий, а не на гликолиз. Этот сдвиг частично зависел от сигналов двух хорошо известных генов рака — KRAS и MYC. Оба могут перестраивать не только процессы роста клетки, но и способ выработки ею энергии. Для выживания оставшиеся клетки стали зависеть от работающих митохондрий; у исходных опухолевых клеток, чувствительных к лекарству, такой зависимости не было.

Это важно для лечения, поскольку подобные клетки — те, что остаются после терапии, — часто становятся источником рецидива. Если остаточная опухоль зависит от окислительного фосфорилирования, а не от гликолиза, подходы, разработанные только на основе модели Варбурга, могут не затронуть именно те клетки, которые с наибольшей вероятностью вызовут рецидив.

Метастазирование способствует другой метаболической стратегии

Распространение в отдаленные органы требует значительных энергетических затрат, и клетки, которым это удается, по-видимому, активнее используют митохондрии, чем гликолиз. В исследовании циркулирующих опухолевых клеток — клеток, отделившихся от опухоли и попавших в кровоток, — было обнаружено, что повышение активности белка, стимулирующего образование митохондрий, заставляло клетки в большей степени полагаться на окислительное фосфорилирование. Клетки с таким профилем чаще успешно метастазировали; эта работа была связана с исследовательской группой Valerie LeBleu. Результат указывает на то, что раковые клетки могут привлекать окислительный метаболизм для выполнения конкретной, требующей больших ресурсов задачи, а не просто сохранять его как остаток нормальной биологии.

Опухоль может одновременно использовать два вида топлива

Даже внутри одной опухоли клетки ведут себя неодинаково. Некоторые участки, часто плохо снабжаемые кислородом, в значительной степени зависят от гликолиза и выделяют лактат — побочный продукт гликолиза — в качестве отхода. Другие расположенные рядом клетки, имеющие лучший доступ к кислороду, могут поглощать этот лактат и сжигать его посредством окислительного фосфорилирования вместо непосредственного использования глюкозы. Исследователи описывают такое устройство, иногда называемое лактатным шаттлом, как своего рода разделение труда между двумя популяциями внутри одной опухоли.

Это можно представить не как один двигатель, а скорее как небольшой город, где отходы одной фабрики становятся сырьем для другой. Такое внутреннее сотрудничество усложняет любую стратегию лечения, основанную на одной универсальной метаболической мишени, поскольку одно лишь прекращение поступления глюкозы может не затронуть клетки, использующие переработанный лактат.

Можно ли напрямую воздействовать на окислительное фосфорилирование?

Если некоторые раковые клетки зависят от окислительного фосфорилирования, его блокирование становится очевидным направлением исследований. Лабораторные исследования показали, что метформин — препарат, давно применяемый для лечения сахарного диабета 2 типа, — блокирует важную часть энергетического механизма митохондрий и замедляет рост опухоли в доклинических моделях. Это открытие стимулировало более широкий интерес к разработке лекарств, которые специально нарушают выработку энергии в митохондриях раковых клеток.

Однако ни один из этих подходов пока не стал одобренным лечением рака, основанным на блокировании окислительного фосфорилирования. Исследования остаются преимущественно доклиническими: их проводят на клеточных линиях и животных моделях, а не проверяют и не подтверждают у пациентов. Это перспективное направление исследований, но не доступный сегодня метод лечения.

Более гибкая картина, чем представлял Варбург

В совокупности эти результаты описывают метаболизм рака как адаптивный, а не фиксированный. Раковые клетки могут опираться на гликолиз, окислительное фосфорилирование или на глутамин, перерабатываемый через митохондриальные пути, в зависимости от их генетики, расположения внутри опухоли и стадии заболевания. Было также показано, что MYC, помимо его роли в приведенном выше примере с раком поджелудочной железы, может направлять клетки на сжигание глутамина посредством митохондриального метаболизма — пути, отличного от классического гликолиза.

Эта гибкость, часто называемая метаболической пластичностью, теперь считается определяющей особенностью метаболизма рака, а не второстепенной деталью эффекта Варбурга. Она также объясняет, почему на вопрос, использует ли рак сахар для получения энергии, нельзя дать один ответ. Некоторые клетки действительно используют его, особенно в бедных кислородом участках опухоли. Другие, включая описанные здесь популяции клеток со свойствами стволовых, устойчивые к лекарствам и метастатические клетки, зависят от основанного на кислороде механизма, от которого, как считал Варбург, раковые клетки в значительной степени отказались.

У этого есть одно ясное следствие для того, как пациентам следует воспринимать популярные утверждения о «голодании» рака с помощью диеты или голодания. Ограничение потребления сахара не приводит к единообразному «голоданию» опухоли, поскольку многие клетки, наиболее важные для рецидива и распространения, для выживания не зависят главным образом от гликолиза, обусловленного использованием глюкозы. Метаболические исследования в этой области остаются активным направлением науки и не являются основанием для замены стандартной, основанной на доказательствах помощи при раке.