Как развивается меланома: от одной клетки кожи до агрессивного рака

Цвет кожи определяется клетками одного типа — меланоцитами, которые вырабатывают пигмент, защищающий более глубокие слои кожи от солнца. В норме эти клетки делятся редко и десятилетиями спокойно выполняют свою работу. Меланома начинается, когда что-то нарушает этот контроль, позволяя меланоциту и его потомкам бесконтрольно размножаться. Прослеживание этого процесса — от первого повреждения ДНК до опухоли, способной распространяться, — помогает понять, почему меланома у разных пациентов выглядит так по-разному и почему ее лечение столь значительно изменилось за последние десятилетия.

Как ультрафиолетовое излучение повреждает ДНК клеток кожи

УФ-излучение — невидимая часть солнечного света, которое также используется в соляриях; оно несет достаточно энергии, чтобы искажать структуру ДНК. Одно из его характерных последствий — повреждение, называемое пиримидиновым димером: два соседних структурных элемента ДНК сливаются таким образом, что клеточный механизм копирования может неправильно их распознать. Клетки кожи эффективно устраняют большую часть таких повреждений. Однако восстановление никогда не бывает идеальным, поэтому каждый неустраненный димер несет небольшой риск превратиться в постоянную мутацию.

За годы совокупного воздействия солнца меланоциты на участках кожи, часто подвергающихся облучению, накапливают тысячи таких небольших мутаций. Это создает характерный мутационный профиль, который исследователи могут распознавать в геномах меланомы, — своего рода молекулярный отпечаток прошлогоднего воздействия УФ-излучения. Большинство этих мутаций — безвредные пассажиры. Опасность возникает, когда одна из них затрагивает ген, контролирующий частоту деления клетки.

Генетический переключатель, заставляющий клетки расти

Одна мутация встречается значительно чаще, чем можно было бы объяснить одной случайностью: изменение в гене BRAF, чаще всего конкретный вариант BRAF V600E. Примерно половина всех кожных меланом несет такую мутацию BRAF. BRAF — одно из звеньев цепи белков, известной как путь MAPK, который сообщает клетке, когда ей следует делиться.

Полезная аналогия — застрявшая педаль газа. Мутировавший белок BRAF постоянно посылает сигнал «расти», независимо от того, нужно ли клетке фактически делиться. Крупномасштабные геномные исследования опухолей меланомы подтвердили, что мутации BRAF относятся к наиболее частым факторам, запускающим это заболевание. Это открытие изменило представления исследователей о том, что изначально приводит меланому в движение.

Когда тормоза перестают работать

Застрявшая педаль газа становится гораздо опаснее, если одновременно отказали тормоза. Ген CDKN2A в норме вырабатывает белок, который контролирует клеточный цикл и не дает клеткам с поврежденной ДНК продолжать размножаться. Утрата функции CDKN2A полностью снимает это ограничение.

Такая утрата может быть унаследованной — встречаться в семьях с выраженной семейной историей меланомы, — или приобретенной позднее в результате новых мутаций внутри самой опухоли. Генетические исследования семей, предрасположенных к меланоме, выявили утрату CDKN2A как повторяющуюся особенность; последующие работы показали, что этот же ген часто инактивирован и в меланомах при отсутствии семейной истории заболевания. Клетка, в которой одновременно имеется застрявший переключатель BRAF и отключенный «тормоз» CDKN2A, находится в совершенно иной ситуации, чем клетка лишь с одним таким изменением.

От обычной родинки до инвазивного рака

Большинство родинок, или невусов, никогда не превращаются во что-либо большее, чем родинка. Они формируются, когда скопление меланоцитов приобретает одну мутацию, связанную с ростом, часто в BRAF, а затем просто прекращает развиваться. Некоторый дополнительный, пока не до конца понятный механизм торможения удерживает большинство родинок стабильными на протяжении всей жизни.

Для развития меланомы обычно требуются дополнительные генетические изменения, наслаивающиеся на первую мутацию. Детальное секвенирование образцов ткани, охватывающих нормальную кожу, атипичные родинки, известные как диспластические невусы, меланому, ограниченную поверхностным слоем кожи (меланома in situ), и инвазивную меланому, — работа, связанная с исследовательской группой Hunter Shain и Boris Bastian, — показало, что эти стадии часто представляют собой генетическую лестницу. Каждый следующий этап, как правило, сопровождается дополнительными мутациями, наслаивающимися на уже возникшие.

Не каждая меланома сначала проходит через заметную стадию родинки, и не каждый диспластический невус в дальнейшем прогрессирует. Эта поэтапная картина описывает хорошо документированный путь, но не единственно возможный путь развития меланомы.

Как опухоль ускользает от иммунной системы

Генетика — лишь часть истории, поскольку иммунная система постоянно выявляет аномальные клетки. По мере прогрессирования меланомы некоторые опухолевые клетки начинают выставлять на своей поверхности белок PD-L1. PD-L1 действует как пароль: он сообщает расположенным рядом иммунным клеткам, в частности T-клеткам, которые в противном случае уничтожили бы аномальные клетки, что нужно остановиться.

Этот сигнал представляет собой нормальный защитный механизм, с помощью которого организм избегает нападения на собственные здоровые ткани, а клетки меланомы могут использовать его для защиты. Клиническое исследование антитела, предназначенного для блокирования этого сигнала, под руководством Suzanne Topalian и ее коллег показало, что прерывание передачи сигнала PD-L1 может запускать иммунные реакции против нескольких типов рака, включая меланому. Это открытие помогло утвердить биологию иммунных контрольных точек как центральную часть механизма, с помощью которого меланома по мере прогрессирования избегает обнаружения.

Почему одни люди более восприимчивы, чем другие

Воздействие солнца — лишь один из факторов риска меланомы. Светлая кожа, легко обгорающая на солнце, большое количество родинок и семейная история меланомы — каждый из этих факторов повышает индивидуальный риск независимо от того, насколько сильному воздействию УФ-излучения подвергался человек. Синдромы наследственной генетической предрасположенности, часто связанные с тем же геном CDKN2A, описанным выше, могут передаваться в семьях и значительно повышать риск на протяжении жизни.

Именно поэтому два человека с похожей историей пребывания на солнце могут иметь очень разные вероятности развития заболевания. Исходный генетический набор и количество родинок, которое кожа человека уже сформировала за всю жизнь, могут быть не менее важны, чем суммарная доза УФ-излучения.

Как эта биология изменила лечение меланомы

Долгое время меланому лечили примерно одинаково, независимо от того, что происходило внутри отдельных опухолевых клеток. Выявление мутаций BRAF и обусловленного PD-L1 уклонения от иммунной системы изменило ситуацию. Теперь существуют методы лечения, непосредственно основанные на этих двух механизмах: препараты, воздействующие на чрезмерно активный сигнал BRAF, и антитела, блокирующие сигнал PD-L1, чтобы иммунная система снова могла распознавать опухоль.

Ни один из этих подходов не эффективен у каждого пациента, а опухоли иногда могут адаптироваться, обходя блокирование одного-единственного пути. Отчасти поэтому исследования основ биологии меланомы продолжаются. Однако навсегда изменилось исходное представление: меланому больше не рассматривают как единое однородное заболевание. Теперь это состояние, поведение которого зависит от того, какие генетические переключатели и способы уклонения от иммунной системы конкретная опухоль приобрела в процессе развития.