Почему некоторые опухоли «холодны» для иммунной системы и что это значит для лечения

Опухоль — это не просто скопление раковых клеток. Она находится внутри сложного окружения, состоящего из кровеносных сосудов, соединительной ткани и иммунных клеток, которое исследователи называют микроокружением опухоли. Оказывается, огромное значение для поведения рака и его ответа на лечение имеет то, сколько иммунных клеток, особенно клеток типа T, находится внутри этого окружения.

Теперь онкологи условно делят опухоли на две группы в зависимости от присутствия иммунных клеток. «Горячая» опухоль насыщена T-клетками, которые уже проникли внутрь и готовы действовать, если им предоставить такую возможность. В «холодной» опухоли их мало или нет совсем. «Холодная» не означает менее опасная. Это означает, что иммунной системе и некоторым препаратам сложнее ее даже распознать.

Что на самом деле описывают понятия «горячая» и «холодная» опухоль

Обозначения «горячая» и «холодная» связаны с тем, насколько сильно опухоль инфильтрирована цитотоксическими T-клетками — иммунными клетками, способными напрямую уничтожать аномальные клетки. Согласно этому подходу, опухоли группируют по активности иммунной системы, а не по органу, в котором они возникли. Две опухоли одного и того же органа, даже у одного пациента, могут попасть в разные категории.

Расположение иммунных клеток позволяло прогнозировать исходы еще до появления иммунотерапии ингибиторами контрольных точек

Задолго до того, как иммунотерапия ингибиторами контрольных точек стала распространенной, исследователи заметили, что количество и расположение иммунных клеток внутри опухоли позволяют прогнозировать, как будет развиваться болезнь у пациента. Знаменательное исследование колоректального рака под руководством Jérôme Galon показало, что плотность, тип и расположение иммунных клеток внутри опухоли прогнозируют клинический исход — иногда надежнее, чем стандартное стадирование. Эта работа стала основой для системы оценки под названием Immunoscore, которая оценивает, насколько глубоко T-клетки проникли в опухоль — от ее внешнего края до центра. Опухоль с высокой плотностью T-клеток на всем протяжении обычно ведет себя менее агрессивно, независимо от того, насколько распространенной она выглядит на снимках.

Почему иммунотерапии ингибиторами контрольных точек нужно с чем-то работать

Ингибиторы иммунных контрольных точек не создают иммунный ответ из ничего. Они снимают тормоз, который мешал уже присутствующим T-клеткам атаковать опухоль. Поэтому опухоли с исходной инфильтрацией T-клетками обычно лучше отвечают на такие препараты, чем опухоли, практически лишенные иммунных клеток. Снятие тормоза мало помогает, если двигатель изначально не работает.

Одна из причин, по которой в некоторых опухолях изначально больше T-клеток, связана с количеством мутаций. По мере роста раковые клетки накапливают генетические изменения, и некоторые из них приводят к образованию аномальных белков — неоантигенов, фрагментов, которые иммунная система может распознать как чужеродные. Опухоли с высокой мутационной нагрузкой обычно образуют больше неоантигенов, давая T-клеткам больше мишеней для распознавания. Исследования немелкоклеточного рака легкого связали более высокую мутационную нагрузку с лучшим ответом на блокаду PD-1, что указывает: более выраженные генетические нарушения могут повышать иммунную заметность опухоли. Эта взаимосвязь не является абсолютной для всех типов рака, но помогает объяснить, почему некоторые опухоли становятся «горячими».

Как опухоль может активно не пропускать иммунные клетки

Низкое количество мутаций — не единственный путь к «холодной» опухоли. Некоторые опухоли активно отталкивают T-клетки, даже когда неоантигены доступны. При меланоме исследователи обнаружили, что активация внутреннего сигнального пути, известного как WNT/β-catenin, заставляла опухолевые клетки прекращать выработку сигналов, которые обычно привлекают T-клетки внутрь. Несмотря на наличие распознаваемых маркеров, такие опухоли не позволяли иммунной системе обнаружить себя. Это уже другая проблема, не такая, как отсутствие объекта для распознавания.

К такому же «холодному» состоянию могут приводить и другие механизмы. Опухолевая клетка может перестать выставлять свое внутреннее содержимое через поверхностные маркеры, называемые молекулами MHC, фактически оставаясь без «метки» для патрулирующих T-клеток. Она может прекратить выделять химические сигналы, которые обычно направляют T-клетки к опухоли. Вокруг опухоли может сформироваться плотная, похожая на рубцовую ткань физическая оболочка, препятствующая проникновению иммунных клеток, даже если они находятся поблизости. Кроме того, некоторые иммунные клетки могут работать против собственных защитников опухоли, включая клетки, чья обычная задача — успокаивать иммунную активность после выполнения ее функции, а также другую популяцию, которая подавляет иммунные реакции более широко. Одна и та же опухоль может быть «холодной» сразу по нескольким причинам, что отчасти объясняет, почему единого решения для всех «холодных» опухолей не существует.

Виды рака, которые чаще бывают «холодными»

Некоторые типы рака чаще бывают «холодными», чем другие. Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, наиболее распространенная форма рака поджелудочной железы, обычно характеризуется сравнительно низкой мутационной нагрузкой и окружена плотным слоем поддерживающей ткани, подавляющей иммунный ответ. В совокупности эти особенности делают ее одним из наиболее наглядных примеров «холодной» опухоли; обычно она плохо отвечает на ингибиторы контрольных точек, применяемые в качестве единственного лечения. Интересно, что исследования пациентов, переживших рак поджелудочной железы в течение длительного времени, показали: их опухоли иногда содержали необычно отличительные, высококачественные неоантигены. Это говорит о том, что иммунное распознавание здесь также возможно, просто встречается редко.

Метастатический рак предстательной железы демонстрирует сходную, но все же отличающуюся картину. Для него характерна слабая инфильтрация T-клетками, а иммунное окружение активно препятствует атаке. Это помогает объяснить ограниченный успех иммунотерапии ингибиторами контрольных точек при этом заболевании, несмотря на ее эффективность при других видах рака.

Это спектр, а не переключатель

Понятия «горячая» и «холодная» описывают два конца спектра, а не две неизменные категории. Многие опухоли находятся где-то между ними. В одной широко используемой системе опухоли делят на четыре группы: «горячие» опухоли с T-клетками по всей опухолевой ткани; опухоли, в которых T-клетки скапливаются по краю, но не могут проникнуть внутрь; опухоли, в которых T-клетки присутствуют, но обезврежены; и действительно «холодные» опухоли, в которых иммунные клетки практически отсутствуют. Это различие важно при выборе лечения: опухоль, где T-клетки просто застряли на границе, требует иного подхода, чем опухоль, в которой T-клетки вообще не появляются.

Можно ли сделать «холодную» опухоль «горячей»?

Если «холодное» состояние возникает по нескольким разным механизмам, для «разогрева» опухоли, вероятно, потребуется не один инструмент. Исследователи изучают комбинации методов: лучевую терапию, которая может повреждать опухолевые клетки так, что высвобождаются новые антигены и привлекается внимание иммунной системы; онколитические вирусы, которые инфицируют и уничтожают опухолевые клетки, одновременно сигнализируя о происходящей атаке; а также иммунотерапию в сочетании с химиотерапией или таргетными препаратами, причем каждый метод выбирается для преодоления отдельного барьера. Ни одна из этих комбинаций не стала стандартным лечением для большинства типов «холодных» опухолей. Они остаются предметом активных клинических исследований, а не обычными вариантами лечения.

Классификация опухоли как «холодной» не означает, что рак неизлечим или не поддается лечению. Хирургическое лечение, химиотерапия, лучевая терапия и многие таргетные препараты действуют через механизмы, которые вообще не зависят от инфильтрации иммунными клетками. Модель «горячих» и «холодных» опухолей объясняет одну из причин, почему иммунотерапия успешна при одних видах рака и сталкивается с трудностями при других. Это не вердикт относительно всех вариантов лечения пациента, а любую индивидуальную классификацию следует интерпретировать онкологу с учетом остальных особенностей биологии опухоли.