Как лучевая терапия может активировать иммунную систему против рака

Лучевую терапию долго описывали просто как способ повредить ДНК внутри раковых клеток, пока они не погибнут. Это описание верно, но в нём упускается то, что исследователи выясняли последние два десятилетия: радиация не просто бесшумно уничтожает клетки. Она также может призывать иммунную систему, превращая местное лечение в воздействие, которое иногда достигает опухолей, растущих далеко от облучённого участка. Понимание этого взаимодействия стало важной частью подхода онкологов к сочетанию лучевой терапии с новыми препаратами, воздействующими на иммунную систему.

Лечение, которое не ограничивается повреждением ДНК

Стандартная лучевая терапия направляет сфокусированные пучки энергии на опухоль, разрывая цепи ДНК внутри раковых клеток до тех пор, пока они не теряют способность делиться или выживать. На протяжении десятилетий это считалось полной картиной: радиация как местный механический механизм уничтожения клеток. Но погибают клетки не всегда бесшумно. Некоторые формы клеточной гибели высвобождают молекулы, которые действуют как сигнальные ракеты бедствия, привлекая внимание расположенных рядом иммунных клеток. Исследователи называют этот вызванный радиацией процесс иммуногенной клеточной гибелью — способом умирания, при котором высвобождаются фрагменты опухоли и сигналы опасности, распознаваемые иммунной системой. Вместо того чтобы просто исчезнуть, уничтоженные таким образом опухолевые клетки фактически могут сообщить иммунной системе о своём присутствии.

Сигнал тревоги: встроенный детектор ДНК

Частично этот сигнал начинается с самой повреждённой ДНК. Когда радиация разрушает ДНК внутри опухолевой клетки, фрагменты могут выйти из ядра в основную часть клетки, где их быть не должно. В клетках есть встроенный детектор именно для такой ситуации — молекулярная система тревоги, известная как путь cGAS-STING. Когда она обнаруживает свободно плавающую чужеродную ДНК, то запускает выделение сигнальных белков, называемых интерферонами I типа. Изначально интерфероны были известны своей ролью в борьбе с вирусными инфекциями, но они также помогают привлекать и активировать иммунные клетки, необходимые для атаки на опухоль. Доклинические исследования на мышах показали, что этот путь — одна из основных причин, по которым радиация может запускать противоопухолевый иммунный ответ, а не просто уничтожать клетки напрямую.

Как сделать опухоли более заметными для иммунной системы

Радиация меняет не только внутреннюю систему тревоги клетки, но и то, что находится на её поверхности. Клетки постоянно демонстрируют небольшие фрагменты белков на молекулах, называемых MHC класса I. Эти молекулы расположены на поверхности клетки подобно флагам и позволяют патрулирующим иммунным клеткам, известным как T-клетки, проверять, что происходит внутри. Исследования показали, что радиация может как увеличивать число таких «флагов», так и менять набор демонстрируемых фрагментов белков, делая опухолевые клетки более узнаваемыми как аномальные. Иными словами, лучевая терапия может усиливать сигнал о том, что клетка организму не принадлежит.

Обратная сторона: когда радиация ослабляет ответ

Всё это не означает, что лучевая терапия неизменно помогает иммунной системе: она может действовать и против неё. Один из очевидных примеров связан с белком PD-L1, который опухолевые клетки используют как своего рода выключатель для приближающихся T-клеток. Радиация может повышать уровень PD-L1 на опухолевых клетках, а доклинические исследования показывают, что это повышение способно ослабить только что вызванную радиацией иммунную атаку, если радиацию не сочетают с препаратом, блокирующим PD-L1. Радиация также может уменьшать число циркулирующих иммунных клеток и в некоторых ситуациях способствовать появлению иммунных клеток, подавляющих ответ и удерживающих его под контролем. Влияние радиации на иммунитет — это баланс, а не простой переключатель в сторону активации.

Сочетание радиации с ингибиторами контрольных точек

Именно этот баланс побудил исследователей изучать лучевую терапию одновременно с препаратами, называемыми ингибиторами иммунных контрольных точек, — средствами, которые снимают ограничения, накладываемые опухолью на иммунную систему. В доклинических моделях сочетание местной радиации с блокадой контрольных точек вызывало более выраженный противоопухолевый эффект, чем каждый из этих подходов по отдельности. В одном исследовании было обнаружено, что радиация в сочетании с двумя различными антителами, блокирующими контрольные точки, активировала отдельные, неперекрывающиеся иммунные механизмы; эта работа связана с Twyman-Saint Victor и его коллегами. Это означает, что радиация и блокада контрольных точек не просто складывают свои индивидуальные эффекты: они могут задействовать разные звенья иммунной системы, усиливающие друг друга.

Абскопальный эффект: редкий, но важный для науки

Самый впечатляющий возможный результат этого взаимодействия имеет название: абскопальный эффект — уменьшение опухолей, расположенных за пределами поля фактически проведённого облучения. Идея заключается в том, что локальный импульс радиации может запускать системный иммунный ответ, способный достигать опухолей в других частях тела. В широко обсуждавшемся случае у пациента с меланомой отдалённые опухоли уменьшились после облучения одного участка; одновременно наблюдались иммунные изменения, соответствующие настоящему иммунному ответу. Абскопальный эффект был документирован и изучен, но в повседневной практике он остаётся редким. Его следует понимать как примечательное исключение, а не как результат, которого пациенты могут ожидать от одной только лучевой терапии.

Имеют ли значение доза и график облучения?

Способ проведения облучения, по-видимому, влияет на его способность вызывать иммунный ответ. Облучение меньшими дозами, распределёнными на несколько сеансов, — практика, называемая фракционированием, — с биологической точки зрения отличается от одной очень большой дозы. Исследования на мышах показали, что очень высокие однократные дозы могут активировать собственный фермент клетки, разрушающий ДНК, — Trex1. Он уничтожает свободные фрагменты ДНК ещё до того, как их успевает обнаружить система тревоги. В такой ситуации большая доза не приводила к более сильному иммунному ответу, а, напротив, ослабляла его. Это позволяет предположить, что для взаимодействия радиации с иммунной системой важна настройка дозы и графика лечения, а не простое увеличение дозы до максимума.

От лабораторных результатов к клиническому исследованию

Большая часть этой механистической картины основана на лабораторных исследованиях и экспериментах на животных. Они показывают, как могут работать взаимодействия радиации и иммунитета, но сами по себе не доказывают пользу для пациентов. Наиболее убедительные на сегодняшний день данные, полученные у людей, исходят из крупного рандомизированного исследования пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого III стадии, которые уже завершили химиотерапию в сочетании с лучевой терапией. Последующее добавление ингибитора контрольных точек, дурвалумаба, улучшило показатели выживаемости по сравнению с одной химиолучевой терапией. Это не подтверждает, что каждый из описанных выше механизмов действовал именно в этой ситуации, но является конкретной демонстрацией того, что последовательное применение лучевой терапии и блокады контрольных точек может давать измеримую клиническую пользу у определённой группы пациентов. Это также напоминает, что полученные результаты относятся к конкретному заболеванию и схеме лечения, а не ко всем сочетаниям лучевой терапии и иммунотерапии в целом.

Что остаётся неизвестным

Взаимодействие лучевой терапии с иммунной системой не является однозначно благоприятным или неблагоприятным. Она может предоставить иммунной системе новые свидетельства существования опухоли и одновременно дать опухоли новые инструменты для подавления вызванного ответа. То, какой эффект возьмёт верх, вероятно, зависит от типа опухоли, дозы и графика облучения, а также от того, какое дополнительное лечение применяется. Абскопальный эффект показывает, что возможно с биологической точки зрения, но не то, чего можно надёжно достичь. Текущие исследования пытаются выяснить, как более последовательно смещать этот баланс в сторону иммунной активации при большем числе типов рака, чем рак лёгкого и меланома, для которых в настоящее время существуют наиболее убедительные данные.