Как рак предстательной железы перестраивает свой метаболизм по мере роста

Многие опухоли уже на ранних этапах меняют стратегию получения энергии, сжигая сахар даже при достаточном количестве кислорода. Этот процесс, называемый эффектом Варбурга, стал почти характерным признаком раковых клеток. Рак предстательной железы, по-видимому, по крайней мере на начальных этапах развивается иначе.

Исследования, сравнивающие метаболизм опухолей на разных стадиях, показывают, что ранний рак предстательной железы не слишком сильно зависит от этого способа сжигания сахара. Вместо этого заболевание, как правило, опирается на обычную выработку энергии с использованием кислорода — ту же систему, которую используют здоровые клетки. По мере прогрессирования рак всё больше использует жиры как источник энергии и строительный материал; этот сдвиг особенно выражен на более поздних стадиях и при более агрессивном течении заболевания.

Это важно, поскольку единой метаболической модели для всех случаев рака предстательной железы не существует. Идея лечения, основанная на нарушении метаболизма сахара и вполне логичная для опухоли в другом органе, активно потребляющей глюкозу, может иметь небольшое значение для ранней опухоли предстательной железы, которая в основном получает энергию за счёт кислорода и жиров.

Потеря PTEN и гиперактивный путь роста

В основе этого меняющегося использования питательных веществ лежит генетический переключатель. Значительная доля случаев рака предстательной железы связана с потерей рабочей копии гена PTEN, который в норме должен сдерживать работу внутриклеточного механизма роста. Без этого тормоза цепочка сигнальных белков, известная как путь PI3K/AKT/mTOR, становится хронически гиперактивной.

Геномное профилирование опухолей предстательной железы у людей выявило потерю PTEN и активацию PI3K/AKT/mTOR как одни из наиболее распространённых нарушений, способствующих развитию заболевания; они присутствуют у значительной части пациентов, особенно при более поздних стадиях или агрессивных опухолях. Этот путь не только даёт клеткам сигнал к росту и делению. Он также перепрограммирует обработку питательных веществ, способствуя описанному выше метаболизму с преобладанием липидов и окислительных процессов.

Эта взаимосвязь работает в обоих направлениях. Лабораторные исследования показали, что при потере PTEN передача сигналов через андрогенный рецептор — тот же рецептор, на который воздействует гормональная терапия, — изменяется через петлю обратной связи с этим путём роста. Такое взаимодействие помогает объяснить, почему некоторые опухоли с дефицитом PTEN по-разному отвечают на гормональное лечение, хотя клиническое значение этого явления всё ещё изучается.

Андрогены и связь с липидами

Тестостерон и родственные ему гормоны, действующие через андрогенный рецептор, не только стимулируют деление клеток предстательной железы. Они также дают клеткам указание синтезировать новые жировые молекулы с нуля — процесс, который обычно поддерживает рост. При раке предстательной железы этот сигнал, по-видимому, усиливается.

Исследования передачи андрогенных сигналов показывают, что она стимулирует выработку жирных кислот и более широкий липидный обмен, поэтому этот процесс образования жиров становится центральной особенностью роста клеток рака предстательной железы, а не его побочным эффектом. На практике изменение липидного обмена, наблюдаемое по мере прогрессирования опухолей, не является отдельным событием. По-видимому, оно тесно связано с гормональным сигналом, который изначально поддерживает рост большинства клеток рака предстательной железы. Эта взаимосвязь — одна из причин, по которым липидный обмен постоянно рассматривается как перспективная мишень для исследований, хотя ни один препарат, направленный на липидный обмен, пока не вошёл в стандарт лечения.

Инсулин, IGF-1 и значение массы тела

Гормон IGF-1, или инсулиноподобный фактор роста-1, циркулирует в крови и стимулирует рост клеток во всём организме. В одном из основополагающих проспективных исследований было установлено, что у мужчин с более высоким уровнем IGF-1 в крови риск развития рака предстательной железы был выше. Это стало одним из первых свидетельств, связывающих с заболеванием гормон, передающий сигналы роста, а не только питание или образ жизни.

Ожирение ещё больше усложняет эту картину. Избыток жировой ткани одновременно меняет уровни инсулина, доступность IGF-1 и метаболизм андрогенов; обзор эпидемиологических данных показал, что ожирение связано именно с более высоким риском агрессивного или смертельного рака предстательной железы, а не только с повышенной вероятностью постановки диагноза в целом. Точное сочетание механизмов, лежащих в основе этой связи, пока не установлено, однако исследователи последовательно указывают на передачу сигналов инсулина и IGF-1 как на одну из её составляющих.

Что ограничение углеводов показывает в исследованиях на животных

Если инсулин и IGF-1 способствуют росту рака предстательной железы, возникает очевидный вопрос: замедляет ли заболевание сокращение потребления углеводов, снижающее уровень инсулина? Исследования на животных непосредственно проверяли это предположение. У мышей с опухолями предстательной железы ограничение углеводов в рационе замедляло рост опухоли, и этот эффект связывали с изменениями в описанной выше системе передачи сигналов инсулина и IGF-1.

Это действительно интересный результат, но он получен на животных моделях, а не у мужчин с раком предстательной железы. Кетогенная диета — режим питания с очень низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров, который часто обсуждается в этом контексте, — не была признана методом лечения рака предстательной железы у людей. Переход от утверждения «замедляет рост опухолей у мышей» к утверждению «помогает пациентам» — это как раз тот разрыв, который отделяет перспективное направление исследований от доказанного лечения.

Метформин, статины и поиск препаратов для перепрофилирования

В исследованиях метаболизма при раке предстательной железы регулярно упоминаются два уже одобренных препарата — во многом из-за их воздействия на описанные выше пути. Метформин, широко используемый препарат для лечения диабета, активирует клеточный сенсор энергии AMPK, который обычно действует как противовес пути роста PI3K/AKT/mTOR. Лабораторные исследования показали, что метформин может замедлять рост клеток рака предстательной железы, в частности за счёт снижения уровня белка, необходимого клеткам для деления; эти эффекты наблюдались и в культурах клеток, и в экспериментах на животных.

Отдельный нерешённый вопрос — приводит ли это к клинической пользе для мужчин, у которых уже есть рак предстательной железы. Лабораторные данные согласуются между собой; значимое влияние на исходы рака предстательной железы у людей пока не доказано.

Статины — препараты, снижающие уровень холестерина и принимаемые миллионами людей, — вызвали аналогичный интерес, поскольку холестерин служит исходным материалом для выработки андрогенов. Крупное эпидемиологическое исследование показало, что у принимающих статины риск диагностирования распространённого рака предстательной железы был ниже, чем у тех, кто их не принимал. Это связь, выявленная при наблюдении за группой людей с течением времени, а не доказательство, полученное в контролируемом исследовании, поэтому она не исключает других объяснений — например, того, что принимающие статины отличаются от остальных по другим характеристикам, также влияющим на риск рака.

Метаболическая цена гормональной терапии

Андрогендепривационная терапия — широко применяемое при раке предстательной железы гормональное лечение — действует за счёт устранения сигнала, описанного в этой статье. Однако такой успех имеет метаболическую цену. Клинические исследования, в которых наблюдали мужчин, длительно получавших андрогендепривационную терапию, выявили развитие метаболического синдрома — совокупности изменений, включающей инсулинорезистентность, увеличение массы тела и неблагоприятные изменения уровня липидов в крови.

Возникает несколько замкнутая ситуация, над которой стоит задуматься. Лечение, направленное на лишение опухоли гормонального источника энергии, в качестве побочного эффекта может привести организм пациента именно к той инсулинорезистентности, которую другие исследования связывают с более агрессивным заболеванием. Это не означает, что терапия у каждого пациента действует против самой себя, но отчасти объясняет, почему контроль метаболических показателей во время гормонального лечения стал более важной областью клинического внимания.

Что уже установлено, а что пока остаётся экспериментальным

Если объединить эти данные, можно выделить несколько хорошо подтверждённых положений. Потеря PTEN и гиперактивная передача сигналов через PI3K/AKT/mTOR — документированные геномные особенности значительной доли случаев рака предстательной железы. Передача андрогенных сигналов связана с усилением синтеза жиров. Повышенный уровень IGF-1 и ожирение связаны с риском развития рака предстательной железы и его агрессивным течением. Гормональная терапия закономерно вызывает метаболические побочные эффекты, важные для общего здоровья пациента.

Экспериментальным остаётся переход от этих механизмов к метаболическому лечению, которое пациент мог бы применять уже сегодня. Ограничение углеводов изучалось только на животных моделях рака предстательной железы. Противоопухолевые эффекты метформина убедительно проявляются в лаборатории, но не доказаны у пациентов с раком предстательной железы. Статины демонстрируют интересную эпидемиологическую связь, но не доказанный лечебный эффект. Ни один из этих подходов не был признан альтернативой стандартному лечению рака предстательной железы или дополнением к нему, и ни один не следует применять без обсуждения с врачом, который ведёт лечение. Наука, изучающая то, как клетки рака предстательной железы используют питательные вещества, действительно развивается. Но превращение этого понимания в лечение, помогающее пациентам, всё ещё остаётся незавершённой задачей.