Почему рак вызывает выраженную потерю веса и истощение мышц, которое невозможно исправить одной едой

Многие представляют потерю веса при раке как простое следствие того, что человек ест меньше. Пациента тошнит, он пропускает приемы пищи — и теряет вес. Однако у многих людей с онкологическими заболеваниями внутри организма происходит гораздо более сложный процесс. Он называется раковой кахексией и приводит к постоянному расходованию мышечной и жировой ткани даже при наличии достаточного количества калорий и нормальном питании. Понимание причин этого явления помогает объяснить некоторые из наиболее тяжелых и опасных аспектов лечения рака.

Это синдром, а не простое чувство голода

В 2011 году врачи и исследователи под руководством врача и ученого Kenneth Fearon пришли к международному консенсусу относительно того, что именно определяет раковую кахексию. Согласно этому определению, кахексия — это продолжающаяся потеря массы скелетных мышц, то есть мышечной безжировой ткани, с потерей жировой ткани или без нее. Важно, что полностью обратить этот процесс с помощью одной лишь стандартной нутритивной поддержки невозможно.

Именно это отличает кахексию от обычного голодания. Человек, который просто получает недостаточно пищи, обычно восстанавливает потерянный вес, когда его питание возвращается к нормальному уровню. Человек с раковой кахексией часто не набирает вес даже при достаточном количестве калорий и белка. Потеря мышечной ткани продолжается, потому что проблема заключается не в нехватке топлива, а в изменении того, как организм перерабатывает имеющееся топливо.

Иммунный ответ организма обращает обмен веществ против самого организма

Во многом эти изменения связаны с воспалением. Опухоли и реакция иммунной системы на них выделяют небольшие сигнальные белки — цитокины, включая IL-6 и TNF-alpha, которые в норме помогают координировать защиту организма от инфекции или повреждения. При раковой кахексии уровень этих цитокинов остается постоянно повышенным, и они воздействуют далеко за пределами самой опухоли.

Они достигают печени, мозга и скелетных мышц, переводя обмен веществ в состояние истощения: распад тканей усиливается, их образование ослабевает, а расход энергии в покое возрастает. Поэтому кахексию часто описывают как системный процесс, затрагивающий весь организм, а не как явление, ограниченное областью роста опухоли.

Как мышцы разрушаются изнутри

Мышечная ткань постоянно обновляется. Клетки непрерывно создают и разрушают белки, а здоровая мышца поддерживает приблизительное равновесие между этими процессами. При раковой кахексии это равновесие резко смещается в сторону распада. Клеточная система утилизации под названием убиквитин-протеасомная система, которая обычно помечает и удаляет поврежденные или ненужные белки, становится чрезмерно активной в мышечной ткани. Она начинает разрушать здоровые мышечные белки быстрее, чем организм способен их восполнить, словно бригада по переработке получила указание работать сверхурочно с материалом, который на самом деле не является отходами.

Отдельный, но связанный с этим механизм дополнительно усугубляет проблему. Миостатин и activin — это сигнальные молекулы, которые в норме естественным образом тормозят рост мышц, действуя через рецептор ActRIIB. При чрезмерной активности этого пути усиливается сигнал распада, а способность мышц к восстановлению подавляется. У мышей с раком блокирование рецептора ActRIIB обратило потерю мышечной ткани и продлило выживаемость — это был заметный результат доклинического исследования 2010 года. Однако это не означает, что такой же подход работает у людей. Тем не менее результат указывает на конкретные этапы процесса истощения, которые в будущем, возможно, будет целесообразно сделать мишенями для лечения.

Почему снижается аппетит

Одной только потерей мышечной ткани нельзя объяснить, почему так много онкологических пациентов также теряют интерес к еде, включая продукты, которые раньше им нравились. Отчасти ответ связан с белком GDF15, который вырабатывается опухолью и также известен как MIC-1. GDF15 переносится с кровью и воздействует на рецептор в центре контроля аппетита в мозге, фактически сообщая организму, что он уже сыт.

В исследованиях на животных блокирование этого сигнала — путем удаления GDF15 или воздействия на его рецептор — восстанавливало аппетит и устраняло связанную с ним потерю веса, сходную с кахексией. Как и исследования ActRIIB, эти результаты получены на животных моделях, а не в рамках подтвержденных методов лечения людей. Тем не менее они помогают объяснить, почему потеря аппетита при раке — это не просто психологическое явление и не только побочный эффект лечения. Она может быть непосредственно вызвана молекулой, которую производит сама опухоль.

Жировая ткань не просто уменьшается — она меняется

Потеря жира при кахексии связана не только с опустошением запасов жировых клеток, хотя и это происходит в результате ускоренного процесса под названием липолиз, при котором накопленный жир расщепляется на жирные кислоты, способные использоваться организмом в качестве топлива. У некоторых пациентов сама жировая ткань, по-видимому, меняет свои свойства.

Белая жировая ткань, которая обычно лишь запасает энергию, может приобретать свойства «бурой» жировой ткани, вырабатывающей тепло; этот процесс исследователи называют бежевением. Такая измененная ткань расходует больше энергии, чем обычный жир, даже в состоянии покоя, что усиливает общий дефицит энергии, приводящий к потере веса. В сочетании с повышенным воспалением эти изменения жировой ткани означают, что при кахексии энергетические запасы организма истощаются сразу по нескольким направлениям.

Как кахексия меняет течение лечения

Кахексия — это не просто симптом, сопутствующий раку. Клинические данные показывают, что она независимо влияет на переносимость лечения, самочувствие пациентов в повседневной жизни и продолжительность их жизни — отдельно от воздействия самой опухоли. Пациенты со значительной потерей мышечной ткани часто хуже переносят лечение в более низких дозах, сталкиваются с большим числом осложнений и сообщают о более низком качестве жизни, чем пациенты с похожими опухолями, но без кахексии.

Отчасти поэтому врачи все чаще оценивают мышечную массу, а не только размер или стадию опухоли, как важный показатель возможного течения заболевания.

Попытки лечить кахексию напрямую

Если потеря аппетита и распад мышечной ткани имеют определенные молекулярные причины, естественно возникает вопрос: могут ли помочь препараты, воздействующие на эти механизмы? Один из подходов, изучавшихся в клинических исследованиях, основан на применении агониста рецептора грелина — препарата, имитирующего действие гормона голода грелина. Препарат anamorelin изучали в двух крупных рандомизированных исследованиях III фазы у пациентов с раком легкого и кахексией.

По сравнению с плацебо он повышал аппетит и массу тела, но не приводил к надежному улучшению мышечной силы или функции, а его влияние на долгосрочные исходы было ограниченным. Эти исследования демонстрируют более общую закономерность в изучении кахексии: вмешательства, направленные только на один компонент проблемы — аппетит, воспаление или распад мышечной ткани, — редко устраняют синдром самостоятельно, поскольку одновременно обычно активны несколько биологических путей.

Жизнь с кахексией, пока продолжаются научные исследования

Все это не означает, что питание не имеет значения для человека с онкологическим заболеванием. Достаточное количество белка и калорий по-прежнему важно для самочувствия, поддержания сил и переносимости лечения. Однако имеющиеся данные показывают, что необъяснимая потеря веса или мышечной ткани у онкологического пациента — это проблема, которую невозможно решить только едой, и ее не следует воспринимать как следствие неправильного питания или недостатка силы воли.

Это биологический синдром с собственными причинами, многие из которых исследователи подробно описали лишь за последние два десятилетия. При появлении необъяснимой потери веса или слабости во время лечения рака следует сообщить об этом лечащей онкологической команде: раннее выявление кахексии может предоставить больше возможностей, чем ожидание того момента, когда она станет выраженной. Описанные здесь механизмы — воспалительная передача сигналов, обмен мышечных белков, подавляющие аппетит сигналы опухоли и изменения жировой ткани — сегодня достаточно хорошо изучены. Однако превращение этих знаний в методы лечения, которые надежно помогают пациентам, остается нерешенной и активно исследуемой задачей.