Как кишечные бактерии могут влиять на риск развития рака и эффективность лечения

В кишечнике человека живут триллионы бактерий, незаметно влияющих на пищеварение, обмен веществ и работу иммунной системы. За последние полтора десятилетия исследователи обнаружили, что это сообщество, известное как кишечный микробиом, также неожиданным образом связано с раком. Некоторые кишечные бактерии, по-видимому, способствуют возникновению опухолей. Другие, похоже, помогают иммунной системе бороться с уже существующими опухолями, в том числе во время лечения современными препаратами для иммунотерапии. Картина пока остаётся неполной, однако ряд конкретных наблюдений получил достаточно убедительное подтверждение и стал основой научных представлений об этой связи.

Когда кишечные бактерии способствуют возникновению опухоли

Ни одна бактерия в этой области не привлекла столько внимания, сколько Fusobacterium nucleatum. В норме она обитает во рту, но в тканях колоректальных опухолей встречается в значительно более высоких количествах, чем в здоровых тканях толстой кишки. Само по себе это было бы лишь корреляцией. Механистическое объяснение связано с конкретной молекулой, которую несёт эта бактерия: она прикрепляется к белку на поверхности клеток толстой кишки. В норме этот белок помогает клеткам соединяться друг с другом и сохранять упорядоченное поведение. Когда бактериальная молекула связывается с ним, внутри клетки включается сигнальный путь, стимулирующий рост, и клетки толстой кишки начинают делиться сильнее, чем следует.

Fusobacterium — не единственный виновник. Определённый штамм Bacteroides fragilis, обычно безвредного представителя кишечного сообщества, может вырабатывать токсин, вызывающий особый тип воспалительного иммунного ответа в слизистой оболочке толстой кишки. В исследованиях на мышах этот штамм, вырабатывающий токсин, ускорял формирование опухолей толстой кишки, активируя иммунные клетки, которые усиливают воспаление, а не подавляют его.

В лаборатории Cynthia Sears, впервые связавшей этот штамм, вырабатывающий токсин, с опухолями толстой кишки, позднее обнаружили нечто сходное и у людей. У пациентов с наследственным заболеванием, называемым семейным аденоматозным полипозом, которые имеют очень высокий пожизненный риск колоректального рака, на слизистой кишечника часто обнаруживаются скопления бактерий, объединённых в структуры, называемые биоплёнками. В состав этих биоплёнок могут входить те же виды, способствующие развитию опухолей, что и у мышей. Их присутствие в группе высокого риска позволяет предположить, что для возникновения опухолей в толстой кишке могут иметь значение не только отдельные виды бактерий, но и их скопления.

Вторая проблема: бактерии, помогающие опухолям противостоять лечению

Роль Fusobacterium не обязательно заканчивается после возникновения опухоли. Исследования тканей колоректального рака показали, что эта бактерия также может помогать опухолевым клеткам выживать во время химиотерапии. По-видимому, она влияет на встроенный клеточный процесс, который позволяет испытывающим стресс клеткам перерабатывать повреждённые компоненты и выживать, а не погибать. В образцах колоректального рака более выраженное присутствие Fusobacterium было связано с большей устойчивостью к стандартным химиотерапевтическим препаратам. Эта закономерность позволяет предположить, что тот же микроорганизм, который участвует в возникновении некоторых опухолей толстой кишки, позднее может также затруднять их лечение.

Как кишечные бактерии формируют работу иммунной системы

Чтобы понять, почему бактерии важны для лечения, опирающегося на иммунную систему, полезно рассмотреть гораздо более обычную функцию микроорганизмов — переваривание клетчатки. Когда кишечные бактерии ферментируют пищевые волокна, они вырабатывают небольшие молекулы, называемые короткоцепочечными жирными кислотами, включая одну из них — бутират. Бутират — не просто побочный продукт обмена веществ. Он подаёт сигналы иммунным клеткам в слизистой оболочке толстой кишки и способствует развитию их подгруппы — регуляторных T-клеток.

Регуляторные T-клетки действуют примерно как педаль тормоза для иммунной системы, не позволяя воспалению выйти из-под контроля. Этот единственный механизм иллюстрирует более общую закономерность в данной области. Кишечные бактерии не просто занимают место в пищеварительном тракте; они активно формируют степень спокойствия или реактивности иммунной системы, что может иметь последствия далеко за пределами самого кишечника.

Кишечные бактерии и эффективность иммунотерапии

Эта способность влиять на иммунную систему приобретает клиническое значение при лечении ингибиторами иммунных контрольных точек — классом противоопухолевых препаратов, которые снимают естественные «тормоза» иммунной системы, позволяя ей атаковать опухолевые клетки. Несколько независимых исследований, опубликованных примерно в одно и то же время, показали, что больные раком с определёнными профилями кишечных бактерий с большей вероятностью отвечали на лечение ингибиторами контрольной точки anti-PD-1 при разных типах опухолей, включая меланому и эпителиальные виды рака. В одном из этих исследований, проведённом командой, в которую входила Jennifer Wargo, изучали кишечные бактерии пациентов одновременно с подробным анализом иммунной активности в их опухолях. Более разнообразное и благоприятное бактериальное сообщество соответствовало более выраженной иммунной активности непосредственно внутри опухоли.

Эта связь не ограничивается препаратами anti-PD-1. У мышей противоопухолевый эффект блокады контрольной точки CTLA-4, родственного вида иммунотерапии, в значительной степени зависел от присутствия определённых кишечных бактерий. Животные, выращенные без нормального кишечного бактериального сообщества, отвечали на то же лечение значительно хуже. В отдельном исследовании учёные обнаружили, что добавление в кишечное сообщество мышей определённого вида полезных бактерий — Bifidobacterium — улучшало контроль над опухолью во время лечения родственным препаратом, воздействующим на контрольную точку, по-видимому, усиливая способность некоторых иммунных клеток сообщать остальной иммунной системе о присутствии опухоли.

В совокупности эти доклинические и клинические результаты, полученные разными способами, указывают на одну и ту же идею. Кишечный микробиом, по-видимому, влияет на то, будет ли иммунотерапия с применением ингибиторов контрольных точек успешной, хотя конкретные бактерии, имеющие значение, и причины их влияния всё ещё несколько различаются в разных исследованиях.

Химиотерапия, антибиотики и микробиом

Ингибиторы контрольных точек — не единственные препараты, на которые влияют бактерии. У мышей химиотерапевтический препарат циклофосфамид частично действует благодаря тому, что определённые кишечные бактерии перемещаются из кишечника и стимулируют иммунные клетки в других частях организма. Когда эти бактерии уничтожали, противоопухолевые иммунные эффекты препарата ослабевали. Это позволяет предположить, что эффективность некоторых видов химиотерапии, а не только иммунотерапии, может зависеть от сохранности кишечного бактериального сообщества.

Такая зависимость вызывает практический вопрос: как влияют антибиотики? Несколько исследований с участием больных раком показали, что применение антибиотиков примерно во время лечения ингибиторами контрольных точек связано с худшим ответом на лечение и меньшей продолжительностью выживания — закономерность, которая достаточно стабильно наблюдалась в разных группах пациентов, чтобы к ней относиться серьёзно. Вероятное объяснение состоит в том, что антибиотики широкого спектра нарушают состав тех же бактериальных популяций, которые в иных условиях поддерживают иммунную активность. Это не означает, что антибиотиков следует избегать, когда они необходимы по медицинским показаниям: инфекции у больных раком по-прежнему требуют лечения, а любые изменения в применении антибиотиков следует обсуждать только с лечащей онкологической командой.

Проверка возможности изменить микробиом

Если кишечные бактерии влияют на ответ на иммунотерапию, очевидный следующий вопрос заключается в том, может ли изменение микробиома пациента помочь тем, у кого лечение не даёт ответа. Две независимые клинические команды непосредственно проверили эту возможность, применив трансплантацию фекальной микробиоты — процедуру, при которой обработанный кал и содержащиеся в нём бактерии переносят от донора в пищеварительный тракт пациента. В обоих исследованиях пациенты с распространённой меланомой, у которых прекратился ответ на терапию anti-PD-1, получили трансплантат от пациента, ранее хорошо ответившего на то же лечение. У части этих пациентов, ранее устойчивых к лечению, после трансплантации опухоли вновь начали отвечать на терапию.

Эти результаты действительно впечатляют, однако они получены в ранних клинических исследованиях с небольшим числом пациентов. Трансплантация фекальной микробиоты с этой целью по-прежнему является экспериментальным подходом, который активно изучается, а не одобренным методом лечения рака. Пациентам не следует прибегать к нему за пределами клинических исследований.

Что показывают и чего не показывают эти данные

В целом это исследование описывает активно развивающуюся область, имеющую биологическое обоснование и всё ещё находящуюся на этапе становления. Связи кишечного микробиома с риском развития рака, ответом на химиотерапию и результатами иммунотерапии подтверждаются сочетанием лабораторных, животных и человеческих исследований. Значительная часть данных, полученных у людей, остаётся наблюдательной: она показывает связь, но не является строгим доказательством причинно-следственной зависимости в каждом случае.

Не было показано, что какой-либо пробиотик, пищевая добавка или определённая диета надёжно изменяет риск развития рака или результаты лечения так, как это могли бы предполагать данные механистических исследований; попытки сделать это без медицинского руководства не имеют доказанной пользы. На данный момент наиболее ясный вывод состоит в том, что кишечные бактерии действительно участвуют в развитии рака и влияют на эффективность некоторых методов лечения. Именно поэтому исследователи продолжают изучать, можно ли в будущем измерять, отслеживать или безопасно изменять микробиом, чтобы помогать пациентам.