Почему рак лёгкого — это не одно заболевание и что это значит для лечения

Рак лёгкого является причиной большего числа смертей от рака во всём мире, чем любой другой его вид, практически во всех изученных регионах. Частота его возникновения и смертность от него тесно связаны с тем, насколько распространено было курение в конкретной популяции в предыдущие десятилетия. Эта связь не случайна. Она отражает одну из наиболее хорошо документированных зависимостей во всей онкологии.

Заболевание, сформированное одной ведущей предотвратимой причиной

Доказательства связи между курением сигарет и заболеваниями накапливались десятилетиями, а не появились за одну ночь. В начале 1950-х годов Ричард Долл и Остин Брэдфорд Хилл начали знаковое исследование, в рамках которого в течение многих лет наблюдали за британскими врачами, сравнивая курящих и некурящих. Пятьдесят лет наблюдения за той же группой подтвердили то, на что указывали первые данные: курящие умирали от рака лёгкого значительно чаще, чем некурящие, а чем дольше человек курил, тем выше становился его риск.

Это же многолетнее исследование выявило нечто не менее важное для людей, живущих сегодня. Отказ от курения практически в любом возрасте заметно снижает риск последующего развития рака лёгкого. Он также повышает вероятность выживания у людей, которым уже поставлен диагноз. Риск не снижается до нуля сразу и никогда полностью не возвращается к уровню пожизненного некурящего человека. Но польза отказа от курения реальна и увеличивается по мере того, как человек дольше остаётся некурящим.

Это не означает, что рак лёгкого бывает только у курящих или что рак лёгкого развивается у каждого курящего. Свою роль играют и другие воздействия, а также генетические факторы. Однако среди всех известных факторов табачный дым с большим отрывом остаётся крупнейшей причиной случаев заболевания во всём мире.

Два разных заболевания под одним названием

«Рак лёгкого» — это фактически собирательный термин. Подавляющее большинство случаев, примерно 80–85 процентов, относится к категории, называемой немелкоклеточным раком лёгкого, или NSCLC. Она включает несколько подтипов; обычно такие опухоли растут и распространяются сравнительно медленнее. Остальные случаи приходятся на мелкоклеточный рак лёгкого, или SCLC, — более редкую, но значительно более агрессивную форму, тесно связанную с курением и склонную рано распространяться.

Это различие имеет не только академическое значение. Масштабное генетическое профилирование мелкоклеточного рака лёгкого показало, что он характеризуется иным набором изменений ДНК, чем NSCLC. Это помогает объяснить, почему эти два вида ведут себя настолько по-разному и почему врачи применяют для них разные стратегии лечения. Знание того, какой именно тип заболевания у пациента, определяет почти каждое последующее решение.

Генетические переключатели, лежащие в основе роста опухоли

Внутри NSCLC картина становится ещё более разнообразной, если рассмотреть гены, управляющие ростом отдельных опухолей. В некоторых опухолях присутствует изменение гена EGFR, который в норме помогает клеткам получать сигналы роста. Мутировавшая версия застревает в положении «включено», заставляя клетку продолжать делиться. В 2004 году исследователи обнаружили, что опухоли с этой мутацией хорошо отвечают на препарат гефитиниб, блокирующий ошибочный сигнал. Это стало одним из первых и наиболее значимых доказательств того, что генетический профиль опухоли может предсказывать, какой препарат окажется эффективным.

У другой подгруппы NSCLC встречается более необычное изменение: два гена сливаются в один, создавая постоянно активный сигнал роста. Японская исследовательская группа под руководством Хироюки Мано выявила это слияние, известное как EML4-ALK, в 2007 году. Подобно мутациям EGFR, оно определяет отдельную группу пациентов, опухоли которых могут отвечать на препараты, специально созданные для блокирования этого слияния.

Мутации KRAS встречаются ещё чаще, но исторически были гораздо труднее для лекарственного воздействия. Белок KRAS занимает ключевое место в механизме передачи сигналов роста в клетке, а его структура десятилетиями делала прямое воздействие на него почти невозможным. Позднее исследования показали, что опухоли лёгкого с мутациями KRAS также не одинаковы. Они подразделяются на дополнительные подгруппы с различной биологией, разными особенностями иммунной активности и разной уязвимостью. Это открытие проложило новые пути к лечению мутации, которую когда-то считали практически недоступной для терапии.

Подбор препаратов по генетическому профилю опухоли

История EGFR не закончилась появлением препаратов первого поколения. В опухолях часто возникают новые мутации, позволяющие им уклоняться от действия ранних ингибиторов EGFR, поэтому исследователи разработали более новые препараты, предназначенные для преодоления этого механизма ускользания. Крупное клиническое исследование показало, что осимертиниб, ингибитор EGFR третьего поколения, улучшал результаты по сравнению с более старыми препаратами, направленными на EGFR, если его применяли в качестве начального лечения при NSCLC с мутацией EGFR. Главный вывод из обеих глав истории EGFR один и тот же: таргетные препараты действуют только на опухоли с соответствующим генетическим изменением, которое выявляют с помощью тестирования, а не методом проб и ошибок.

Как научить иммунную систему распознавать опухоль

Другой подход почти полностью обходит генетические особенности опухоли и вместо этого воздействует через иммунную систему. Раковые клетки могут использовать молекулярную контрольную точку, называемую путём PD-1/PD-L1, который в норме не позволяет иммунным клеткам атаковать собственные здоровые ткани организма. По сути, этот путь подаёт расположенным рядом иммунным клеткам сигнал остановиться. Препараты, блокирующие этот путь, позволяют иммунным клеткам вновь распознавать опухоль и атаковать её.　Ранние исследования показали, что эти антитела способны вызывать длительные ответы при нескольких видах рака, включая рак лёгкого. Более позднее исследование с участием пациентов с распространённым NSCLC показало, что пембролизумаб, один из таких препаратов, блокирующих контрольные точки иммунного ответа, улучшал выживаемость по сравнению со стандартной химиотерапией, особенно при опухолях с высоким уровнем белка PD-L1 на поверхности. Этот уровень PD-L1, измеряемый по биопсии опухоли, теперь помогает определить, кто с наибольшей вероятностью получит пользу от лечения.

Почему опухоли продолжают находить способы обходить лечение

Даже хорошо подобранное лечение со временем часто перестаёт работать, и одна из основных причин находится внутри самой опухоли. Детальное наблюдение за опухолями NSCLC показало, что одна опухоль редко состоит из одинаковых клеток. Вместо этого она содержит несколько генетически различных популяций клеток, растущих рядом друг с другом; это явление называется внутриопухолевой гетерогенностью. Это можно представить не как одного противника, а скорее как толпу: препарат может уничтожить большую её часть, но оставить в живых нескольких устойчивых участников.

В этих сохранившихся скоплениях клеток могут присутствовать мутации, делающие их изначально устойчивыми к применяемому препарату. В таком случае лечение действует как фильтр: уничтожает чувствительные клетки, позволяя устойчивым размножаться и со временем занимать всё большую часть опухоли. Эта клональная эволюция, которую непосредственно наблюдали при отслеживании опухолей во времени, помогает объяснить, почему рецидив после первоначально успешного лечения так распространён и почему онкологи всё чаще отслеживают новые мутации по мере лечения, а не предполагают, что первоначальное соответствие препарата и опухоли сохранится навсегда.

Профилактика и раннее выявление по-прежнему имеют первостепенное значение

Несмотря на весь прогресс в понимании генетики рака лёгкого, самым очевидным способом снизить смертность остаётся наиболее давний: не курить и бросить курить, если вы курите. Для людей, считающихся имеющими высокий риск из-за возраста и длительного стажа курения, низкодозная КТ даёт возможность выявить рак лёгкого до появления симптомов с помощью сканирования, при котором используется меньшая доза радиации, чем при стандартной КТ. Необходимость и частота такого скрининга зависят от индивидуальных факторов риска; это решение лучше принимать вместе с медицинским специалистом, а не использовать единую рекомендацию для всех.

За последние семьдесят лет исследования рака лёгкого прошли путь от одного мощного наблюдения о сигаретах к всё более подробной карте генетических и иммунных особенностей, отличающих одну опухоль от другой. Эта карта не упростила заболевание. Если что-то и произошло, то она показала, насколько много разных вариантов «рака лёгкого» скрывается под одним названием — каждый со своими уязвимостями и собственными способами адаптации при воздействии лечения.