Когда рак зависит от одного гена: наука об онкогенной зависимости и лекарственной устойчивости

В опухоли могут присутствовать сотни генетических ошибок. Однако при некоторых видах рака один-единственный мутировавший ген, по-видимому, имеет гораздо большее значение, чем все остальные вместе взятые. Если отключить именно этот ген, раковая клетка не просто замедлит рост. Она может погибнуть.

Одно уязвимое место опухоли

У этой зависимости есть название: онкогенная зависимость. Так называют ситуацию, когда раковая клетка становится настолько зависимой от одного доминирующего сигнала роста, что его утрата оказывается катастрофической, несмотря на множество других нарушений в клетке. Представьте здание с десятком конструктивных дефектов, которое всё же стоит, пока удерживается одна конкретная опорная балка. Уберите эту балку — и всё остальное перестанет иметь значение. Эта концепция была чётко сформулирована в начале 2000-х годов: отдельный онкоген рассматривался как собственное уязвимое место рака, а не просто как ещё одна особенность хаотичного генома.

Доказательства от мыши и таблетки

Самые убедительные ранние доказательства были получены в экспериментах на животных. Исследователи создали мышей, опухоли которых зависели от чрезмерно активной версии гена MYC — главного переключателя, который в норме сообщает клеткам, когда им расти и делиться. Когда MYC экспериментально выключали, опухоли не просто переставали расти. Они регрессировали, а в некоторых случаях исчезали. Это стало ярким подтверждением того, что один ген — если это именно тот ген — может определять судьбу опухоли.

Вскоре появились данные и у людей — при заболевании, называемом хроническим миелоидным лейкозом. Почти каждый случай этого лейкоза обусловлен единственным аномальным слитым белком BCR-ABL, который образуется, когда две хромосомы обмениваются участками и объединяют два гена. Препарат иматиниб был разработан специально для блокирования BCR-ABL. В клинических исследованиях он обеспечил частоту ремиссий, которая в то время была неслыханной для таргетного препарата в таблетках. И сегодня это один из наиболее наглядных примеров того, как онкогенная зависимость работает именно так, как предсказывает данная концепция.

Когда правильная мутация предсказывает правильный препарат

Позднее та же закономерность проявилась и при других видах рака, каждый из которых был связан со своей драйверной мутацией — генетическим изменением, которое активно поддерживает рост, а не просто сопутствует ему. При немелкоклеточном раке лёгкого опухоли с активирующими мутациями в гене EGFR демонстрировали выраженный ответ на препараты, блокирующие EGFR, такие как гефитиниб, тогда как опухоли без этой мутации в основном не отвечали на лечение. Другая подгруппа рака лёгкого, определяемая перестроенным геном ALK, хорошо отвечала на препараты, воздействующие на ALK, например кризотиниб. При меланоме опухоли с определённой мутацией гена BRAF, известной как V600E, отвечали на ингибиторы BRAF, такие как вемурафениб, с измеримым преимуществом в выживаемости. А при раке молочной железы опухоли с дополнительными копиями гена HER2 отвечали на антитело трастузумаб, направленное против HER2. Четыре разных вида рака, четыре разных гена, но одна и та же основная логика: найти ген, без которого опухоль не может существовать, и заблокировать его.

Почему ответ может быть столь быстрым

Клинически эти ответы часто поражают своей скоростью. Опухоли могут начать уменьшаться уже через несколько дней после начала таргетной терапии — гораздо быстрее, чем при медленном постепенном уничтожении клеток, характерном для старых химиотерапевтических препаратов. Одно из предлагаемых объяснений называется онкогенным шоком. Согласно этой идее, раковые клетки одновременно зависят от своего драйверного онкогена в двух отношениях: он обеспечивает постоянный сигнал выживания и сигнал роста. Когда препарат воздействует на клетку, сигнал выживания почти сразу прекращается, а механизмы, которые в противном случае поддерживали бы жизнеспособность клетки, ещё не успевают адаптироваться. Это несоответствие подталкивает клетку к запрограммированному самоуничтожению — процессу, называемому апоптозом. Именно этот временной разрыв, а не постепенное «голодание» опухоли, может объяснять, почему некоторые ответы выглядят не как медленное угасание, а скорее как переключение, которое внезапно перевели в другое положение.

Как возвращается устойчивость

Драматическая часть этой истории редко заканчивается так, как надеются пациенты и врачи. При хроническом миелоидном лейкозе устойчивость к иматинибу часто связана с появлением новых точечных мутаций непосредственно в белке BCR-ABL — изменений, которые слегка меняют форму участка, где должен связываться препарат. Если препарат больше не может правильно присоединиться, он уже не способен блокировать сигнал. Похожая закономерность наблюдается при раке лёгкого с мутацией EGFR: устойчивость часто связана со второй мутацией в так называемой позиции «привратника» — определённом участке белка, который в норме контролирует доступ к его активному центру. Такая мутация фактически меняет форму входа, так что препарат больше не подходит, хотя исходная драйверная мутация и зависимость рака от неё часто сохраняются.

Обход заблокированного пути

Не вся устойчивость возникает из-за изменения «замка». Иногда раковая клетка находит обходной путь. Это называется обходной передачей сигнала: другой маршрут к той же цели, даже если исходная мишень полностью заблокирована. В некоторых случаях рака лёгкого с мутацией EGFR устойчивость развивается, когда клетки увеличивают число копий другого гена — MET. Он включает параллельный сигнальный путь, который обеспечивает тот же эффект стимуляции роста, который препарат против EGFR пытался прекратить. Нечто подобное происходит при меланоме с мутацией BRAF: устойчивые клетки могут вновь активировать тот же нижележащий путь роста с помощью других мутаций или усилить активность другой киназы, которая берёт на себя функцию заблокированного белка. В обоих случаях препарат по-прежнему делает именно то, для чего был разработан. Клетка просто перестаёт нуждаться в этой конкретной «двери», чтобы оставаться в живых.

Опухоль никогда не была чем-то единым

В основе обоих типов устойчивости лежит более глубокое и давно известное наблюдение: опухоли не являются едиными однородными популяциями одинаковых клеток. Согласно концепции клональной эволюции, впервые предложенной несколько десятилетий назад и существенно уточнённой с тех пор, опухоль больше похожа на смешанную популяцию, клетки которой постоянно конкурируют и изменяются, а лучше адаптированные из них постепенно занимают доминирующее положение. В контексте устойчивости это означает, что небольшое число клеток с мутацией устойчивости или уже активированным обходным путём может существовать в опухоли ещё до начала лечения. Препарату не нужно создавать эти клетки. Ему достаточно уничтожить их чувствительных к препарату соседей, оставив устойчивое меньшинство свободно размножаться. Генетически разнообразные опухоли, по-видимому, располагают большим «сырьём», на котором может действовать такой отбор, что, возможно, помогает объяснить, почему сроки развития устойчивости так сильно различаются у пациентов и при разных видах рака.

Всё это не означает, что устойчивость неизбежно возникнет у каждого человека, а скорость и характер её развития различаются в зависимости от типа рака, конкретных мутаций и истории лечения. Исследования неизменно показывают, что онкогенная зависимость и устойчивость — две стороны одной биологической медали. Именно узкая зависимость, благодаря которой опухоль можно эффективно атаковать одним препаратом, одновременно позволяет небольшому числу уже существующих или вновь приобретённых изменений восстановить её способность к выживанию. Понимание того, как именно это происходит — от гена к гену и от одного вида рака к другому, — остаётся одним из наиболее активно развивающихся направлений, связывающих лабораторные исследования с решениями, которые сегодня принимаются в онкологических клиниках.