Почему глиобластому так трудно успешно лечить

Глиобластома — наиболее распространённая и агрессивная первичная опухоль головного мозга у взрослых. Её лечат сочетанием хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии. Однако десятилетия исследований так и не позволили решить эту проблему. Медиана выживаемости при современной стандартной терапии остаётся ограниченной и часто измеряется месяцами, а не годами. Это отрезвляющий факт, который подчёркивает разницу между наличием лечения и действительным контролем заболевания. Чтобы понять причины, необходимо рассмотреть несколько отдельных препятствий, каждое из которых само по себе способно подорвать эффективность лечения.

Опухоль, которая распространяется ещё до того, как её удаётся обнаружить

Большинство солидных опухолей растёт в виде относительно ограниченного образования, которое хирург может удалить вместе с краем окружающей здоровой ткани. Глиобластома ведёт себя иначе. Её клетки посылают тонкие, похожие на пальцы отростки глубоко в окружающий нормальный мозг, часто далеко за пределы того, что видно на снимках. Из-за такого диффузного распространения хирург может удалить основную видимую массу опухоли, но почти никогда — все раковые клетки. Это сравнивали с попыткой промокнуть чернила, уже впитавшиеся в бумагу: можно убрать видимое пятно, но его нити распространились дальше, чем способен проследить глаз. Одной этой особенности, описанной нейропатологами, изучающими инвазию глиом в ткани мозга, достаточно, чтобы объяснить, почему одна только операция никогда не приводила к излечению.

Барьер, созданный для того, чтобы не пропускать посторонние вещества

С оставшимися после операции опухолевыми клетками необходимо бороться с помощью лучевой терапии или лекарств, и именно здесь собственная архитектура мозга препятствует лечению. Кровеносные сосуды мозга окружены плотно герметизированным слоем клеток, известным как гематоэнцефалический барьер. В норме он защищает мозговую ткань от токсинов и инфекций, циркулирующих в крови. Этот барьер не различает вредный токсин и потенциально полезный противораковый препарат: он просто блокирует большинство молекул, пытающихся через него пройти. Поэтому многие препараты, хорошо действующие против опухолей в других частях тела, не достигают значимых концентраций в ткани мозга.

Почему даже стандартного лечения недостаточно

Большинство пациентов с глиобластомой сегодня получают лучевую терапию в сочетании с пероральным химиотерапевтическим препаратом темозоломидом. Эта схема была установлена в ходе знакового клинического исследования и часто называется протоколом Stupp. Длительное наблюдение подтвердило, что добавление темозоломида к лучевой терапии умеренно улучшает выживаемость по сравнению с одной лучевой терапией. Ключевое слово здесь — «умеренно»: схема продлевает жизнь многим пациентам, но почти никого не излечивает.

Отчасти различия в ответе пациентов связаны с геном репарации ДНК, который называется MGMT. Когда химическая метка выключает этот ген — процесс, известный как метилирование промотора, — опухолевые клетки частично утрачивают способность исправлять повреждения, вызываемые темозоломидом, и становятся более уязвимыми к препарату. Пациенты, в опухолях которых происходит такое выключение гена, как правило, получают больше пользы от химиотерапии. Но эта польза ограничена: опухоли с метилированным MGMT также часто рецидивируют, показывая, что одной чувствительности к препарату недостаточно для длительного контроля заболевания.

Одно название опухоли — множество разных опухолей

Одна из причин сложности лечения заключается в том, что «глиобластома» — не единое однородное заболевание. Крупномасштабные геномные исследования показали, что опухоли разных пациентов объединяются в различные молекулярные подтипы, которые иногда обозначают как классический, мезенхимальный или пронейральный. Каждый из них связан с разными вариантами генетических нарушений и особенностями биологического поведения. Препарат, разработанный с учётом биологии одного подтипа, может почти не действовать на другой.

Различия существуют не только между пациентами. Исследования, в которых секвенировали отдельные клетки одной опухоли, показали, что даже глиобластома одного человека содержит клетки в нескольких различных состояниях, несущие разные генетические изменения внутри одной и той же опухолевой массы. Такая опухоль больше похожа не на один вид сорняка в саду, а на несколько переплетённых видов сорняков: лечение, уничтожающее один из них, может оставить другие нетронутыми, и они займут освободившееся место.

Резервная популяция, способная пережить лечение

Внутри этой смешанной популяции существует подгруппа клеток, напоминающих стволовые по способности к самообновлению и восстановлению роста опухоли. Лабораторные исследования показали, что эти глиомные клетки со стволоподобными свойствами обладают преимущественной устойчивостью к лучевой терапии, отчасти потому, что эффективнее других опухолевых клеток активируют внутренние механизмы репарации повреждений ДНК. Отдельные исследования, отслеживавшие опухоли после химиотерапии, показали, что аналогичная ограниченная популяция клеток переживает лечение, а затем заново заселяет опухоль. В совокупности эти результаты указывают на тревожную закономерность: клетки, в наибольшей степени ответственные за рецидив, могут быть лучше всего приспособлены к тому, чтобы пережить именно те методы лечения, которые должны их уничтожить.

Иммунная система, которую держат на коротком поводке

Иммунотерапия изменила лечение некоторых видов рака, но при глиобластоме в основном не оправдала ожиданий. Отчасти это объясняется окружением опухоли. Ткань вокруг глиобластомы насыщена иммунными клетками, включая клетки-поглотители, называемые макрофагами, но опухоль часто перепрограммирует их в состояние, которое подавляет, а не поддерживает иммунную атаку. Центральная нервная система также обладает иммунными особенностями, отличающимися от большинства других тканей организма. Иногда это описывают как форму относительной иммунной привилегии, которая дополнительно влияет на поведение иммунных клеток вокруг опухоли мозга.

На этом фоне крупное рандомизированное исследование ингибитора контрольных точек — препарата, снимающего торможение, которое иммунные клетки обычно накладывают сами на себя, — не выявило преимущества по выживаемости перед уже применявшимся препаратом у пациентов с рецидивирующей глиобластомой. Этот результат отличался от улучшений, которые ингибиторы контрольных точек уже продемонстрировали при ряде других видов рака, подчёркивая, насколько иным, по-видимому, является иммунное окружение глиобластомы.

Рецидив опухоли, которая изменилась

Почти все глиобластомы в конечном итоге возвращаются, и при рецидиве опухоль часто уже не является такой же, какой была вначале. Клинические наблюдения показывают, что рецидивирующие опухоли нередко несут новые генетические и молекулярные изменения, что согласуется с эволюцией выжившей клеточной популяции под воздействием лучевой и химиотерапии. По сути, лечение не просто не уничтожает рак: оно может отбирать клетки, лучше всего способные ему противостоять, оставляя после себя более сильного противника.

Проблема без единственного решения

Ни один отдельный механизм не объясняет полностью, почему глиобластому по-прежнему так трудно контролировать. Инфильтративный рост ограничивает возможности хирургии. Защитный барьер мозга ограничивает доставку лекарств. Генетические различия внутри опухолей и между ними ограничивают возможности любой отдельной таргетной стратегии. Устойчивая популяция клеток со стволоподобными свойствами и подавляющее иммунное окружение препятствуют методам лечения, призванным завершить борьбу с опухолью, а вернувшиеся опухоли часто уже изменились так, что их становится труднее лечить повторно. Каждое препятствие усиливает другие. Именно поэтому прогресс в лечении глиобластомы идёт медленно — за счёт постепенных улучшений, а не одного прорыва, — и именно поэтому современные исследования продолжают изучать каждый из этих механизмов, а не искать единственный ответ, который объяснил бы их все.