Почему рак поджелудочной железы так трудно выявить на ранней стадии и эффективно лечить

Рак поджелудочной железы редко выявляют на ранней стадии. В большинстве случаев диагноз ставят уже после того, как заболевание распространилось за пределы поджелудочной железы, когда возможности лечения значительно более ограничены. Исследователи, отслеживающие статистику онкологических заболеваний, прогнозируют, что его распространенность и смертность будут расти, и в ближайшие годы он войдет в число ведущих причин смерти от рака. Такая динамика обусловлена не одной проблемой. Она отражает особенности опухоли, которая необычайно хорошо скрывается от диагностических методов, сопротивляется терапии после обнаружения и генетически эволюционирует задолго до того, как большинство людей замечает какие-либо нарушения.

Почему анализы крови и сканирование не позволяют выявить его на ранней стадии

Пока не существует надежного анализа крови или метода визуализации, который мог бы выявлять рак поджелудочной железы на ранней стадии у людей без симптомов. Белок под названием CA 19-9 иногда повышается в крови людей, у которых уже есть это заболевание, и врачи используют его, чтобы оценивать эффективность лечения. Однако его уровень также повышается при других, не связанных с раком состояниях, а некоторые опухоли вообще его не вырабатывают. Поэтому этот маркер слишком ненадежен для скрининга здоровых людей.

Этот пробел особенно важен из-за того, как заболевание развивается в организме. При сравнении геномных последовательностей исходной опухоли пациента с отдельными очагами, которые позднее появились в других частях тела, было обнаружено: специфические клетки, способные распространяться в отдаленные органы, обычно возникают спустя годы после появления первых мутаций, вызывающих рак. Исследование под руководством специалиста по раку поджелудочной железы Christine Iacobuzio-Donahue и ее коллег показало, что способность к распространению формируется относительно поздно в ходе генетической эволюции опухоли. Теоретически это оставляет промежуток времени, когда рак уже существует, но еще не распространился.

На практике ни один метод выявления не позволяет надежно обнаруживать заболевание в этот период. К моменту появления симптомов и обнаружения изменений при визуализации опухоль обычно уже успевает накопить значительное генетическое разнообразие и нередко уже сформировать очаги в отдаленных органах. Разрыв между моментом, когда рак теоретически можно было бы выявить, и моментом его фактического обнаружения — одна из главных причин, по которым результаты лечения остаются неблагоприятными.

Ранние исследования новых признаков заболевания

Некоторые экспериментальные исследования пытаются сократить этот разрыв. Одно из направлений связано с экзосомами — крошечными частицами, которые клетки выделяют в кровоток; они несут фрагменты белков и генетического материала. Группа под руководством исследователя рака Raghu Kalluri обнаружила на поверхности экзосом, выделяемых клетками рака поджелудочной железы, специфический белок и установила, что он может помогать отличать образцы пациентов с ранней стадией заболевания от образцов здоровых людей. Эта работа все еще носит исследовательский характер и не привела к созданию стандартного диагностического инструмента, но указывает на возможное будущее, в котором анализ крови сможет выявлять заболевание еще до появления симптомов.

Генетическая основа агрессивности опухоли

Почти каждая опухоль поджелудочной железы несет мутацию в гене KRAS, которая фиксирует сигнал роста клетки в положении «включено», из-за чего клетка делится без обычных ограничений. Масштабное секвенирование опухолей поджелудочной железы показало, что наряду с KRAS часто нарушается работа гена TP53, который в норме помогает клеткам обнаруживать повреждения ДНК и либо восстанавливать их, либо запускать самоуничтожение. Еще два гена, которые обычно служат тормозами роста и деления клеток, также часто инактивированы. Вместе эти изменения формируют основную генетическую картину, обнаруживаемую в подавляющем большинстве случаев рака поджелудочной железы, а не одну-единственную мутацию, которая сама по себе объясняла бы развитие заболевания.

Это сочетание важно, потому что одновременно отключает несколько уровней клеточного контроля. Потеря одного тормозного механизма могла бы замедлить клетку в другой части организма. Но потеря сразу нескольких тормозов вместе с постоянно активным сигналом роста одновременно устраняет множество контрольных механизмов. В результате опухоль изменена не в одном участке: она систематически лишается защитных механизмов, которые в норме обнаруживали бы и останавливали аномальный рост.

Крепость из рубцовой ткани

Помимо генетических особенностей, рак поджелудочной железы создает физическую защиту. Многие опухоли поджелудочной железы окружают себя необычно толстым слоем плотной ткани, похожей на рубцовую; этот процесс называется десмоплазией. Такая ткань может составлять значительную часть общей массы опухоли и иногда превосходить по массе сами раковые клетки.

Эта рубцовая ткань не просто занимает место. В моделях рака поджелудочной железы на мышах плотный материал сдавливал кровеносные сосуды внутри опухоли, ограничивая кровоток и уменьшая количество химиопрепарата, которое действительно достигало раковых клеток. Она действует не столько как стена вокруг города, сколько как бетон, залитый прямо на его улицах и перекрывающий сосуды, по которым должен поступать препарат. Когда исследователи экспериментально нарушали сигнальный путь, участвующий в формировании этой ткани, доставка препаратов в таких моделях улучшалась. Это указывает на то, что строма сама по себе является реальным препятствием, а не пассивным фоном. Последующие обзоры биологии стромы при раке поджелудочной железы предупреждали, что ситуация сложнее, чем представление «чем больше стромы, тем хуже», поскольку эта поддерживающая ткань может оказывать неодинаковое влияние в зависимости от контекста.

Как опухоль удерживает иммунную систему на расстоянии

Ткань, окружающая опухоль поджелудочной железы и называемая микроокружением опухоли, не только блокирует действие препаратов. Она также противодействует иммунной системе. При многих опухолях поджелудочной железы это окружение ограничивает количество иммунных клеток — особенно T-клеток, которые в норме должны распознавать и уничтожать раковые клетки, — способных проникнуть в опухоль и сохранять там активность.

Эта иммуносупрессивная среда помогает объяснить, почему препараты для иммунотерапии, которые изменили лечение ряда других видов рака, снимая торможение T-клеток, пока демонстрируют гораздо меньшую эффективность при раке поджелудочной железы. Проблема не в том, что T-клетки нельзя обучить распознавать опухоль. Дело в том, что окружающая опухоль среда затрудняет их проникновение и функционирование. Исследователи, изучающие этот барьер, называют его одной из центральных проблем на пути эффективного применения иммунотерапии при этом заболевании; параллельно изучаются подходы, которые могли бы сделать опухоль более доступной для иммунных клеток.

Устойчивые клетки, переживающие лечение

Даже когда химиотерапия достигает опухоли, она не всегда уничтожает ее полностью. Исследования выявили небольшую субпопуляцию клеток внутри опухолей поджелудочной железы, которую часто называют раковыми стволовыми клетками; по-видимому, она ведет себя иначе, чем основная масса опухоли. Эти клетки, как описывается, способны переживать лечение и заново формировать опухоль — примерно как сорняк, который снова вырастает из оставшегося фрагмента корня после удаления видимой части растения.

Эта субпопуляция дает одно из объяснений того, почему химиотерапия может уменьшить опухоль, но затем все же позволить ей вернуться. Пока точно не установлено, чем эти клетки отличаются на молекулярном уровне у разных пациентов и насколько важную роль они играют по сравнению с другими причинами рецидива. Тем не менее их обнаружение добавило клеточное измерение — не только генетическое — к пониманию того, почему устойчивость к лечению при этом заболевании сохраняется столь упорно.

Заболевание, определяемое многоуровневой защитой

Поздняя генетическая эволюция, рубцовый физический барьер, среда, подавляющая иммунный ответ, и устойчивый клеточный резерв — каждый из этих факторов частично объясняет, почему рак поджелудочной железы так трудно вовремя выявить и лечить. Ни один из них по отдельности не объясняет всей картины. Вместе они описывают опухоль, которую трудно обнаружить вовремя и трудно полностью уничтожить после обнаружения.

Большая часть описанных здесь исследований — от биомаркеров, выявляемых в крови, до стратегий воздействия на строму — пока остается экспериментальной и не входит в стандартную медицинскую практику. Однако каждое направление изучает отдельный элемент этой многоуровневой защиты, и именно за счет таких подходов, вероятно, в конечном итоге и можно будет добиться реального улучшения результатов лечения.