Как ожирение и инсулинорезистентность повышают риск развития рака

Врачи давно замечают, что у людей с большим количеством жировой ткани некоторые виды рака развиваются чаще. На протяжении десятилетий эту закономерность рассматривали как нечеткую статистическую тенденцию — нечто, что коррелирует почти со всеми аспектами современной жизни. Крупные исследования, охватившие миллионы людей и несколько типов рака, значительно прояснили картину. Теперь главный вопрос заключается не в том, связаны ли ожирение и рак, а в том, почему.

Что на самом деле показывают популяционные данные

Систематический обзор, объединивший результаты десятков долгосрочных исследований, показал, что более высокий индекс массы тела связан с большей частотой развития нескольких различных видов рака, а не только одного-двух. Эта закономерность сохранялась в разных популяциях и при разных дизайнах исследований — отчасти поэтому исследователи, включая Andrew Renehan, руководившего одним из крупнейших таких обзоров, считают эту связь чем-то большим, чем совпадение. Согласно отдельному глобальному анализу, значимую долю случаев рака во всем мире статистически можно связать с высоким индексом массы тела. Это не означает, что каждый случай этих видов рака обусловлен весом. Это означает, что на уровне популяции избыток жировой ткани измеримо повышает вероятность развития некоторых видов рака.

Инсулинорезистентность: нечто большее, чем проблема уровня сахара в крови

Ожирение часто сопровождается инсулинорезистентностью — состоянием, при котором клетки перестают нормально реагировать на сигнал инсулина, необходимый для поглощения сахара из крови. Поджелудочная железа компенсирует это, вырабатывая больше инсулина, что приводит к гиперинсулинемии — хронически повышенному уровню инсулина в крови. Обычно инсулинорезистентность рассматривают как предшественник сахарного диабета 2 типа, однако согласительный доклад исследователей в области онкологии и диабета пришел к выводу, что сама по себе она имеет значение для риска развития рака, независимо от массы тела. Это различие важно: у человека может быть дополнительный риск, связанный с инсулином, даже если его вес выглядит вполне обычным на графике.

Сигнал роста внутри клетки

Инсулин — это не только гормон, регулирующий уровень сахара в крови. Он также включается в клеточный контур роста, общий с близким по структуре гормоном, который называется IGF-1 — инсулиноподобным фактором роста 1. Исследования Michael Pollak показали, что связывание инсулина и IGF-1 с их рецепторами запускает внутреннюю цепь передачи сигнала, называемую путем PI3K/AKT/mTOR. Это последовательность сигнальных белков, которая дает клетке команды расти, делиться и противостоять гибели. В здоровой клетке этот контур включается после приема пищи, а затем его активность снижается. В клетке, которая уже приобрела мутации, способствующие развитию рака, тот же сигнал может действовать как топливо, добавленное к уже тлеющему очагу. В соответствии с этим механизмом, у людей с более высоким уровнем циркулирующего IGF-1 и более низким уровнем его связывающего белка, который обычно ограничивает активность IGF-1, в объединенных анализах исследований образцов крови отмечается повышенный риск некоторых видов рака.

Жировая ткань как активный сигнальный орган

Полезно перестать воспринимать жировую ткань как инертное хранилище. Она выделяет собственные гормоноподобные сигнальные вещества — адипокины, включая лептин и адипонектин, — и по мере накопления жира соотношение между ними меняется. Увеличивающаяся жировая ткань также привлекает иммунные клетки и поддерживает хроническое слабовыраженное воспаление — постоянную, умеренную активность иммунной системы, которая на протяжении месяцев и лет может изменять окружающую тканевую среду. Исследователи, изучавшие эти данные, утверждают, что такая воспалительная среда способствует росту опухоли по механизмам, отдельным от сигналинга инсулина и IGF-1, хотя эти две системы, вероятно, взаимодействуют.

Почему особенно выделяется рак молочной железы после менопаузы

Среди видов рака, связанных с ожирением, рак молочной железы после менопаузы демонстрирует одну из наиболее четких механистических связей. После менопаузы яичники перестают вырабатывать эстроген, однако жировая ткань становится главным оставшимся источником этого гормона в организме. Чем больше жировой ткани, тем выше выработка эстрогена, а эстроген служит сигналом роста для многих опухолей молочной железы. Этот эффект, по-видимому, усиливается повышенной активностью инсулина и IGF-1, создавая совокупное воздействие сигналов роста на ткань молочной железы. Вероятно, это одна из причин, по которой связь между ожирением и раком молочной железы выглядит сильнее после менопаузы, чем до нее: до менопаузы доминирует эстроген яичников независимо от количества жировой ткани.

Снижает ли потеря веса риск развития рака?

Если избыток жировой ткани и вырабатываемые ею гормоны повышают риск, может ли снижение веса обратить этот процесс? В рамках исследования Swedish Obese Subjects Study под руководством Lars Sjöström за пациентами с ожирением в течение многих лет наблюдали после бариатрической операции и сравнивали их с похожими пациентами, которым операция не проводилась. В группе перенесших операцию за период наблюдения развилось меньше случаев рака. Это реальный результат, но он получен в конкретной хирургической группе, находившейся под тщательным наблюдением, а не при обычных попытках снизить вес; кроме того, он описывает тенденцию на уровне популяции, а не гарантированный результат для конкретного человека. Это не доказывает, что снижение веса только с помощью диеты или изменения образа жизни даст такой же эффект, и не должно восприниматься как свидетельство того, что снижение веса служит методом лечения рака.

Современное состояние науки

В совокупности эти данные превратили ожирение из расплывчатой проблемы образа жизни в признанный и поддающийся изменению фактор риска развития рака. Профессиональные онкологические организации, включая American Society of Clinical Oncology, выпустили официальные заявления, признающие это. Тем не менее описанная здесь биология имеет популяционный и вероятностный характер. Она отражает изменение вероятностей в больших группах людей, а не предопределенный исход для отдельного человека, и не означает, что рак у конкретного человека после постановки диагноза был вызван его весом. Менее однозначно установлено, какая доля риска связана именно с сигналингом инсулина и IGF-1, какая — с воспалением, а какая — с другими факторами, сопутствующими избытку жировой ткани; определить вклад каждого из них по-прежнему остается актуальной задачей исследований.