Почему рак щитовидной железы ведет себя настолько по-разному в зависимости от подтипа

Четыре разных заболевания под одним названием

О раке щитовидной железы часто говорят так, будто это одно заболевание. На самом деле врачи выделяют несколько отдельных подтипов, и возникают они не в одном и том же месте. Папиллярный и фолликулярный рак щитовидной железы формируются из фолликулярных клеток — структур, вырабатывающих гормоны щитовидной железы. Медуллярный рак щитовидной железы, напротив, возникает из совершенно другой популяции клеток — парафолликулярных, или C-клеток, которые вырабатывают другой гормон, кальцитонин. Анапластический рак щитовидной железы — самая редкая и агрессивная форма — обычно развивается, когда уже существующий дифференцированный рак со временем утрачивает свои первоначальные особенности.

Это важно, потому что клетка, из которой возникает опухоль, определяет почти все последующее: какие гены выйдут из строя, как опухоль будет распространяться, какие методы лечения подействуют и сколько человек, вероятно, сможет прожить с этим заболеванием. Понимание происхождения каждого подтипа помогает объяснить, почему диагноз «рак щитовидной железы» может означать совершенно разные вещи для разных пациентов.

Папиллярный рак щитовидной железы: распространенная форма, обычно совместимая с длительной выживаемостью

Папиллярная карцинома щитовидной железы — безусловно, наиболее часто диагностируемый подтип. Она обычно растет медленно, распространяется главным образом в близлежащие лимфатические узлы, а не в отдаленные органы, и в целом связана с благоприятным долгосрочным прогнозом. У значительной доли папиллярных опухолей обнаруживается определенное изменение в гене BRAF — чаще всего вариант, известный как V600E. В норме BRAF действует как релейный переключатель, передавая сигналы, которые сообщают клетке, когда ей следует расти. Изменение V600E фиксирует этот переключатель в положении «включено», поэтому клетка продолжает получать сигнал к росту даже тогда, когда этого происходить не должно.

Не каждый папиллярный рак несет эту мутацию, и само по себе ее наличие не определяет исход заболевания у конкретного пациента. Тем не менее это один из наиболее стабильно выявляемых факторов, способствующих развитию данного подтипа, и он стал мишенью для некоторых новых препаратов.

Фолликулярный рак щитовидной железы: те же клетки, но другая генетика

Фолликулярная карцинома щитовидной железы также возникает из фолликулярных клеток, однако ее генетические особенности и поведение во многом отличаются от папиллярного рака. Вместо мутаций BRAF для фолликулярных опухолей чаще характерны мутации в генах RAS или аномальное слияние двух генов — PAX8 и PPARG, которые соединяются в единый гибридный ген.

Фолликулярный рак также обычно распространяется иначе. Папиллярный рак чаще поражает близлежащие лимфатические узлы, тогда как фолликулярный рак более склонен проникать в кровоток и перемещаться в отдаленные органы, например в легкие или кости. Это различие в характере распространения влияет на то, как врачи наблюдают за заболеванием и определяют его стадию.

Медуллярный рак щитовидной железы: совершенно другой тип клеток

Медуллярная карцинома щитовидной железы начинается в C-клетках, а не в фолликулярных клетках, что с самого начала биологически отличает ее от других форм. Поскольку C-клетки вырабатывают кальцитонин, повышенный уровень кальцитонина в крови может служить маркером, специфичным для этого подтипа.

Медуллярный рак щитовидной железы тесно связан с мутациями в гене RET. В некоторых случаях эти мутации передаются по наследству и встречаются в семьях как часть более широкого наследственного состояния, которое также повышает риск других опухолей желез внутренней секреции. В других случаях мутации RET возникают только в самой опухоли и не связаны с семейной предрасположенностью. В любом случае RET, по-видимому, является главным генетическим фактором, запускающим развитие этого подтипа.

Анапластический рак щитовидной железы: когда опухоль утрачивает свою идентичность

Анапластическая карцинома щитовидной железы встречается редко, но относится к числу наиболее агрессивных известных видов рака. Она часто возникает, когда уже существующий папиллярный или фолликулярный рак подвергается дедифференцировке — процессу, при котором раковые клетки утрачивают специализированные признаки исходной ткани и начинают вести себя скорее как примитивные, быстро делящиеся клетки. Наряду с этим превращением часто обнаруживаются мутации в TP53 — гене, который в норме помогает клеткам исправлять повреждения или уничтожать себя, если что-то серьезно нарушено.

В результате формируется опухоль, которая быстро растет, прорастает окружающие ткани и часто оказывается устойчивой к методам лечения, хорошо работающим при дифференцированном раке щитовидной железы.

Почему одно и то же лечение не подходит для всех подтипов

Одно из наиболее очевидных различий между подтипами проявляется в их ответе на терапию радиоактивным йодом — методом, использующим естественную способность щитовидной железы поглощать йод, чтобы доставить излучение непосредственно к раковым клеткам. Здоровые клетки щитовидной железы, а также многие клетки папиллярного и фолликулярного рака содержат белок — натрий-йодидный симпортер, который извлекает йод из кровотока. Терапия радиоактивным йодом работает потому, что клетки поглощают радиоактивную форму так же, как обычный йод, концентрируя излучение именно там, где оно необходимо, — отчасти как замок, который открывается только подходящим ключом.

В медуллярном и анапластическом раке щитовидной железы этот симпортер обычно отсутствует: либо потому, что опухоль изначально возникла не из клеток, участвующих в обмене йода, либо потому, что утратила это свойство в процессе дедифференцировки. Если клетка не может поглощать йод, радиоактивному йоду практически не на что воздействовать. Это единственное молекулярное различие объясняет, почему один и тот же метод лечения может быть центральным для терапии одного подтипа и практически не иметь значения для другого.

Резко различающиеся прогнозы

Эти биологические различия приводят к одним из самых значительных различий в прогнозе во всей онкологии. Дифференцированные виды рака щитовидной железы — папиллярный и фолликулярный — у большинства пациентов связаны с высокой долгосрочной выживаемостью. Анапластическая карцинома щитовидной железы находится на противоположном полюсе: медиана выживаемости обычно измеряется месяцами, а не годами. Медуллярный рак щитовидной железы занимает промежуточное положение; исход зависит от того, насколько рано он выявлен, а также от того, является ли вызывающая его мутация RET наследственной или возникла только в опухоли.

Это закономерности, выявленные на уровне популяции при наблюдении за большим числом пациентов в течение времени. Они описывают общие тенденции, а не предсказывают исход для конкретного человека.

Почему число диагнозов так сильно выросло

За последние десятилетия число диагнозов рака щитовидной железы существенно увеличилось, однако объяснение этого явления не совсем таково, каким кажется на первый взгляд. Рост в значительной степени связан с более широким использованием методов визуализации и более частым выявлением небольших папиллярных опухолей — таких, которые при отсутствии обнаружения, возможно, никогда не вызвали бы симптомов и не угрожали бы жизни человека. Эпидемиологи Louise Davies и H. Gilbert Welch изучили эти тенденции заболеваемости и пришли к выводу, что они скорее указывают на более активное выявление опухолей, чем на истинный рост заболеваемости. Это не означает, что выявление вредно или что любой отдельный диагноз следует игнорировать. Это означает, что на уровне популяции увеличение числа диагнозов в основном отражает улучшившуюся способность обнаруживать небольшие, часто медленно растущие опухоли, а не настоящий всплеск опасного рака щитовидной железы.

Генетика, определяющая новые методы лечения

Изучение мутаций, характерных для разных подтипов, не только помогло объяснить биологию заболевания, но и начало менять подходы к лечению. Поскольку мутации RET вызывают значительную долю случаев медуллярного рака щитовидной железы и встречаются также при некоторых других опухолях щитовидной железы, препараты, специально блокирующие активность RET, перешли к клиническим испытаниям. В исследовании под руководством Lori Wirth и ее коллег препарат, воздействующий на RET, — selpercatinib — вызвал значимый ответ у пациентов, в опухолях которых обнаруживались изменения RET. Этот результат отражает более широкий сдвиг в подходе к раку щитовидной железы: лечение все чаще подбирают с учетом генетического профиля опухоли, а не применяют одинаково ко всем пациентам с диагнозом «рак щитовидной железы». Останется ли такой подход столь же успешным для опухолей, обусловленных BRAF или TP53, пока неизвестно.

Что это означает в будущем

Рак щитовидной железы иллюстрирует закономерность, характерную для всей онкологии: гистология и генетика важнее того, что опухоли возникли в одном и том же органе. Папиллярная опухоль, обусловленная BRAF, фолликулярная опухоль с мутацией RAS или слиянием PAX8-PPARG, медуллярная опухоль с мутацией RET и анапластическая опухоль, утратившая свою идентичность из-за нарушения TP53, — это не просто варианты одного заболевания. Это родственные, но действительно разные состояния, которые случайно возникают в одной железе. Именно поэтому решения о лечении, стратегии наблюдения и разговоры о прогнозе так сильно различаются в зависимости от того, какой именно подтип есть у человека.