Как сигналы глюкозы и инсулина стимулируют рост опухоли

Иногда врачи могут увидеть, насколько опухоль «жадна» до сахара, ещё до того, как им удаётся увидеть саму опухоль. При исследовании, которое называется FDG-PET, в кровоток вводят радиоактивный индикатор, похожий на глюкозу. Многие опухоли поглощают его значительно активнее, чем окружающие нормальные ткани, поэтому они становятся заметными на снимке. Эта потребность в глюкозе — не просто любопытная особенность. Она отражает совокупность молекулярных сигналов, связывающих способность клетки ощущать доступное топливо и сигналы роста с тем, будет ли опухоль вообще расти.

Это наблюдение породило целую цепочку вопросов, над которыми исследователи работают десятилетиями. Почему раковые клетки перерабатывают глюкозу настолько иначе? Какую роль в росте опухоли играет инсулин — гормон, который большинство людей связывают с диабетом? И как мутировавшие гены, стимулирующие развитие рака, вписываются в эту картину обмена веществ? Ответы связаны с небольшим набором молекулярных переключателей, которые в норме поддерживают тщательный баланс между ростом и использованием энергии.

Почему многие опухоли сжигают сахар неэффективным способом

Здоровые клетки в основном получают энергию посредством окислительного фосфорилирования — процесса, в котором кислород используется для извлечения большого количества энергии из каждой молекулы глюкозы. Многие раковые клетки, напротив, в значительной степени полагаются на гликолиз, расщепляя глюкозу до лактата даже при достаточном количестве кислорода. Этот процесс называют эффектом Варбурга — в честь Отто Варбурга, который несколько десятилетий назад впервые описал такое поведение раковых клеток. На первый взгляд он выглядит расточительным, поскольку один только гликолиз даёт на каждую молекулу глюкозы гораздо меньше энергии, чем путь с участием кислорода.

Наибольшую поддержку получила теория, согласно которой быстро делящимся клеткам нужна не только энергия. Им необходимы исходные материалы — строительные блоки для новых молекул ДНК, клеточных мембран и белков. Гликолиз как раз образует многие промежуточные молекулы, требуемые для этих процессов строительства, поэтому клетка, стремительно готовящаяся к делению, может получить больше долгосрочной пользы, направляя глюкозу на строительство, чем полностью сжигая её для получения топлива. Это немного похоже на фабрику, которая расширяет производство: ей часто требуется больший приток сырья, а не просто более высокая выработка энергии.

Такой интенсивный гликолиз имеет побочный эффект. Образующийся лактат накапливается и может повышать кислотность ткани непосредственно вокруг опухоли. Это изменение местной химической среды может дополнительно влиять на взаимодействие опухоли с соседними здоровыми тканями, хотя точная степень его вклада в прогрессирование опухоли всё ещё изучается.

Сигналы роста: как инсулин и IGF-1 стимулируют клетки

Инсулин прежде всего известен своей ролью в регулировании уровня сахара в крови, но его функции шире. Он даёт клеткам сигнал поглощать глюкозу, а также стимулирует их рост и запасание энергии. Родственный гормон — инсулиноподобный фактор роста-1, или IGF-1, — действует через сходный механизм и является ещё более сильным стимулятором роста и выживания клеток. Оба гормона необходимы для нормальной физиологии человека и сами по себе не являются чем-то вредным.

Когда инсулин или IGF-1 связывается со своим рецептором на поверхности клетки, он запускает цепочку сигнальных белков, известную как PI3K-AKT. После активации этот путь даёт клетке сигнал поглощать больше глюкозы, увеличиваться в размерах и противостоять внутренним сигналам, которые в норме заставили бы её погибнуть при повреждении или отсутствии необходимости в ней. Исследования, обобщённые Michael Pollak и другими учёными, показали, как эта же сигнальная система при постоянной чрезмерной активности может поддерживать выживание аномальных клеток, а не нормальных.

Некоторые раковые клетки также имеют изменённый набор инсулиновых рецепторов и рецепторов IGF-1 на своей поверхности, включая сочетания рецепторов, которые обычно не встречаются в здоровых тканях. Эти особенности могут делать определённые опухолевые клетки более чувствительными к циркулирующим в крови сигналам роста, чем обычные клетки. Сама лежащая в основе этого биология нормальна; нарушен именно ответ клетки на неё.

mTOR: точка принятия клеткой решения о росте

В конечном счёте все эти сигналы сходятся на белке под названием mTOR, который функционирует как центральная точка принятия решений в клетке. mTOR одновременно собирает два типа информации: сигналы факторов роста, поступающие через PI3K-AKT, и прямые сведения о том, достаточно ли в клетке питательных веществ и энергии. Когда оба ответа положительны, mTOR побуждает клетку создавать новые белки, жиры и другие вещества, необходимые для роста и деления.

Такая интеграция важна для биологии опухолей, поскольку многие виды рака находят способы зафиксировать этот переключатель в положении «рост», независимо от того, что в противном случае могли бы подсказывать остальные сигналы организма. Поскольку и инсулин, и IGF-1 воздействуют на mTOR через PI3K-AKT, хронически повышенная активность инсулиновых сигналов может поддерживать то же состояние, ориентированное на рост. Это одна из причин, по которой исследователи уделяют этому гормону большое внимание в контексте биологии рака.

AMPK: встроенный тормоз роста

Если mTOR работает как ускоритель, то AMPK — как тормоз, расположенный на той же «педали». AMPK — клеточный датчик энергии: когда энергетические запасы клетки истощаются, AMPK активируется и действует в основном противоположно mTOR, замедляя рост и отдавая предпочтение процессам, позволяющим экономить энергию. Эта взаимосвязь реализуется через путь LKB1-AMPK, который в некоторых условиях действительно ведёт себя как супрессор опухолей.

Практически это означает, что здоровая клетка, испытывающая энергетический стресс, должна приостановить планы роста, пока условия не улучшатся. Опухоли, в которых этот тормозной путь утрачен или ослаблен, могут продолжать расти даже при нехватке топлива. Это помогает объяснить, почему нарушения передачи сигналов AMPK обнаруживаются при некоторых видах рака. Наличие такого тормоза — также одна из причин, по которой AMPK рассматривается как потенциальная точка воздействия; к этой теме мы ещё вернёмся далее.

Как гены, стимулирующие рак, переписывают правила обмена веществ

Опухоли не просто пассивно реагируют на гормоны, поступающие из других частей организма. Многие из них активно перепрограммируют собственный обмен веществ с помощью мутировавших генов. MYC — ген, который становится аномально активным при широком спектре видов рака, — непосредственно усиливает работу генов, необходимых для гликолиза и расщепления аминокислоты глутамина, обеспечивая как энергию, так и исходные материалы для неконтролируемого роста.

Другой часто мутирующий ген, KRAS, изменяет использование глюкозы иным способом. В моделях опухолей поджелудочной железы мутация KRAS, зафиксированная в положении «включено», направляла углерод, полученный из глюкозы, в пути, создающие новый клеточный материал, а не просто энергию. Для выживания опухолей требовалась именно такая метаболическая перестройка. Кроме того, опухоли часто перерастают собственное кровоснабжение, создавая участки с низким содержанием кислорода. В таких условиях активируется белок HIF-1α, который включает гены переносчиков глюкозы и ферментов гликолиза, ещё сильнее усиливая зависимость опухоли от гликолиза. HIF-1α также не действует изолированно: он взаимодействует с теми же стимулирующими рост сигнальными путями, о которых говорилось выше. Поэтому системы восприятия кислорода и передачи сигналов роста часто перекрываются, а не работают как независимые механизмы.

В совокупности такое изменённое использование глюкозы — независимо от того, вызвано ли оно онкогенами, гормонами роста или недостатком кислорода — теперь считается одним из ключевых признаков рака наряду с неконтролируемым размножением и устойчивостью к гибели клеток. Это не побочный эффект роста опухоли. Это часть того, что делает такой рост возможным.

Что популяционные исследования говорят об инсулине, диабете и риске рака

С учётом этой биологии возникает закономерный вопрос: действительно ли хронически повышенный уровень инсулина или такие состояния, как сахарный диабет 2-го типа и ожирение, влияют на риск развития рака у людей? Эпидемиологические исследования выявили связь между гиперинсулинемией, сахарным диабетом 2-го типа, ожирением и повышенным риском развития некоторых видов рака либо худшим прогнозом при них. Это закономерности, наблюдаемые на уровне популяций, а не доказательство прямой причинно-следственной цепочки у конкретного человека.

Связь действительно сложна. Было бы ошибкой воспринимать эти данные как доказательство того, что употребление сахара или углеводов непосредственно вызывает рак: это преувеличивает то, что показывают имеющиеся данные. Наблюдаемые связи указывают на то, что хронические нарушения обмена веществ, сопровождающиеся постоянно повышенным уровнем инсулина, могут взаимодействовать с теми же сигнальными путями роста, о которых говорилось выше. Однако точные механизмы, связывающие их у людей, остаются активной областью исследований, а не установленным фактом.

Вопрос о метформине: направление исследований, а не лечение

Поскольку AMPK естественным образом противодействует росту, обусловленному mTOR, исследователи проявляют особый интерес к препаратам, влияющим на эту систему. Метформин — широко применяемый препарат для лечения диабета, влияющий на сигнальные процессы, связанные с AMPK, — в наблюдательных исследованиях с участием людей, страдающих диабетом, был связан с более низкой частотой диагностирования рака или смерти от него.

Эта связь послужила стимулом для масштабных доклинических и клинических исследований, однако подобные наблюдательные данные не могут доказать, что именно метформин вызывает снижение этих показателей: люди, хорошо отвечающие на лечение диабета, могут отличаться от других людей по ряду характеристик, которые также влияют на риск рака. Исследователи в этой области прямо подчёркивали, что такие данные означают начало изучения, а не его завершение. Метформин не является установленным методом лечения рака, и ничто в этих исследованиях не даёт оснований менять лечение диабета на основе данных о биологии рака без консультации с врачом.

На каком этапе находятся доказательства сегодня

Складывающаяся картина — это совокупность взаимно перекрывающихся систем, а не один неисправный переключатель. Сигналы инсулина и IGF-1, путь роста PI3K-AKT-mTOR, тормозной механизм AMPK и такие онкогены, как MYC и KRAS, сходятся вокруг одного основного вопроса: должна ли эта клетка прямо сейчас использовать доступное топливо для роста? При раке ответ на этот вопрос слишком часто оказывается положительным.

По-прежнему открытым остаётся вопрос о том, насколько эта молекулярная картина может быть преобразована в инструменты, меняющие исходы для пациентов. Эпидемиологические связи между обменом веществ и раком реальны, но сами по себе не доказывают наличие причины, которую можно лечить. Метаболические препараты, такие как метформин, остаются перспективным направлением исследований, а не доказанным лечением. Механизмы становятся всё более подробно изученными; однако то, как использовать эту карту в клинической практике, ещё только предстоит определить.