Почему некоторые виды рака молочной железы называют «тройным негативным» и что это означает для лечения

Когда диагностируют опухоль молочной железы, патологи в первую очередь проверяют ее на наличие трех специфических маркеров. Два из них — это гормональные рецепторы: рецепторы эстрогена и прогестерона, белки на поверхности раковых клеток, которые реагируют на циркулирующие в организме гормональные сигналы. Третий — HER2, белок, стимулирующий рост и расположенный на поверхности клетки. Если опухоль оказывается отрицательной по всем трем маркерам, врачи называют ее тройным негативным раком молочной железы. Этот диагноз имеет огромное значение, поскольку большинство препаратов для лечения рака молочной железы были разработаны для воздействия на одну из этих трех мишеней.

Почему отсутствие трех мишеней меняет все

Опухоли с положительными гормональными рецепторами можно лечить препаратами, которые блокируют эстроген или подавляют выработку гормонов, перекрывая сигнал, необходимый раку для роста. Опухоли с положительным HER2 можно лечить препаратами, созданными для связывания именно с этим белком. У тройного негативного рака нет ни одной из этих «точек захвата». Это немного похоже на попытку ухватиться за гладкий камень без выступов вместо камня со встроенными зацепами: обычных точек опоры просто нет.

Это отсутствие мишеней не означает, что опухоль невозможно лечить. Стандартная химиотерапия по-прежнему действует против тройного негативного рака молочной железы — зачастую на первых этапах довольно эффективно. Но на протяжении десятилетий химиотерапия фактически была единственным доступным вариантом, поэтому тройной негативный рак приобрел репутацию наиболее трудно поддающегося лечению подтипа рака молочной железы.

Одно название — множество заболеваний

Тройной негативный рак определяется тем, чего в опухоли нет, а не тем, что она собой представляет, и это различие оказывается важным. В 2000 году команда под руководством Charles Perou использовала профилирование экспрессии генов — методику, которая показывает, какие гены активны внутри опухоли, — чтобы продемонстрировать: на самом деле рак молочной железы состоит из нескольких отдельных молекулярных групп, которые теперь называют внутренними подтипами. Один из них, известный как базальноподобный рак молочной железы, во многом пересекается с тройным негативным раком, хотя эти две категории не полностью идентичны. Последующее исследование подтвердило, что это разделение имеет реальное клиническое значение, а не является лишь статистической закономерностью.

Десять лет спустя исследователи пошли дальше и проанализировали активность генов в большой группе именно тройных негативных опухолей. Они обнаружили, что эта группа распадается еще на несколько подтипов, каждый со своей особенностями биологии: одни отличаются большей активностью иммунной системы, другие сильнее зависят от определенных сигналов роста. Сегодня такое более детальное подразделение остается главным образом исследовательским инструментом, а не стандартным клиническим тестом. Тем не менее оно помогает объяснить то, что врачи давно замечали: тройные негативные опухоли не все ведут себя одинаково и не одинаково отвечают на лечение.

У кого развивается этот рак и какова связь с BRCA1

Тройной негативный рак молочной железы распределен среди населения неравномерно. Крупные когортные исследования показали, что он непропорционально часто встречается у более молодых женщин и чаще выявляется у афроамериканок, чем у женщин другого происхождения. Это закономерности на уровне популяции, а не индивидуальные прогнозы, поэтому они мало говорят о личном риске конкретного человека.

Одно из объяснений этой закономерности связано с генетикой. У женщин, унаследовавших мутированную копию BRCA1 — гена, нормальная функция которого заключается в помощи при восстановлении поврежденной ДНК, — особенно высока вероятность развития тройных негативных, базальноподобных опухолей, если у них вообще развивается рак молочной железы. Мутации BRCA2, напротив, чаще связаны с опухолями, имеющими гормональные рецепторы. Точная причина, по которой утрата BRCA1 направляет опухоль именно по этому пути, пока окончательно не установлена, однако связь достаточно стабильна, поэтому генетическое консультирование теперь регулярно предлагают более молодым пациенткам с тройным негативным раком и пациенткам с выраженной семейной историей заболевания.

Непростая история и меняющаяся картина

На протяжении большей части последних нескольких десятилетий диагноз «тройной негативный рак» был связан с худшим краткосрочным прогнозом по сравнению с опухолями, имеющими гормональные рецепторы. Данные когортных исследований, собранные в середине 2000-х годов, показали более высокую частоту ранних рецидивов — то есть возвращения рака в течение первых нескольких лет после лечения — у пациенток с тройным негативным раком по сравнению с теми, чьи опухоли имели гормональные рецепторы. Это наблюдалось даже несмотря на то, что химиотерапия в целом хорошо действовала на тройные негативные опухоли на начальном этапе.

Отдаленные результаты сложнее, чем может показать одна статистическая цифра: они зависят от подтипа опухоли, стадии на момент диагностики и того, насколько рано был выявлен рак. Разрыв между исходами при тройном негативном раке и раке с положительными гормональными рецепторами также сократился по мере расширения вариантов лечения. Отсутствие гормональной или HER2-мишени никогда не означало, что рак невозможно лечить, — лишь то, что в него труднее прицельно попасть. Именно это и пытаются изменить исследования последних нескольких лет.

Новые методы лечения, направленные на уязвимые места TNBC

Три отдельных направления исследований дали пациентам с тройным негативным раком дополнительные возможности помимо стандартной химиотерапии; каждое из них использует свою биологическую уязвимость.

Первое направление связано с дефектом восстановления ДНК, возникающим при мутациях BRCA1 и BRCA2. Класс препаратов, называемых ингибиторами PARP, блокирует резервный фермент восстановления ДНК, от которого клетки с мутациями BRCA начинают сильнее зависеть после нарушения основного пути восстановления. Если не работает ни одна из систем восстановления, повреждения накапливаются внутри раковой клетки, пока она не погибает, тогда как нормальные клетки, у которых сохраняется один работающий путь восстановления, переносят препарат относительно хорошо. Рандомизированное клиническое исследование ингибитора PARP олапариба показало улучшение исходов у пациентов с метастатическим раком молочной железы и наследственными мутациями BRCA, включая случаи тройного негативного рака.

Второе направление — иммунотерапия. Несмотря на отсутствие гормональных и HER2-мишеней, тройные негативные опухоли, как правило, заметнее для иммунной системы, чем другие подтипы рака молочной железы. Препараты, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек, например pembrolizumab, снимают торможение, которое иммунная система обычно накладывает сама на себя, позволяя иммунным клеткам атаковать опухоль. Клинические исследования комбинации pembrolizumab с химиотерапией показали улучшение исходов у некоторых пациентов с тройным негативным раком молочной железы.

Третий подход использует конъюгаты антитело—лекарственный препарат — методы лечения, при которых химиотерапевтический препарат присоединяют к антителу, предназначенному для поиска белка, распространенного на клетках тройного негативного рака, благодаря чему лекарство доставляется точнее, чем при одной химиотерапии. Рандомизированное исследование конъюгата антитело—лекарственный препарат sacituzumab govitecan показало клиническую пользу у пациентов с ранее леченным метастатическим тройным негативным раком молочной железы.

Ни один из этих методов лечения не помогает каждому пациенту. Возможность их применения зависит от конкретных генетических и молекулярных особенностей опухоли, а не каждая тройная негативная опухоль имеет мутацию BRCA, высокую заметность для иммунной системы или белок, на поиск которого рассчитаны конъюгаты антитело—лекарственный препарат. Действительно изменилось само исходное представление об этой болезни. Диагноз, который когда-то определялся почти исключительно отсутствием определенных признаков, теперь все чаще определяется и лечится с учетом того, что именно есть в каждой конкретной опухоли.