Вакцины против рака и вакцина против ВПЧ: почему профилактика и лечение работают настолько по-разному

Два совершенно разных медицинских продукта называют «вакцинами против рака», и это общее название скрывает огромную разницу в том, что именно они делают. Одну из них — вакцину против ВПЧ — вводят здоровым людям, часто подросткам, за много лет до того, как рак вообще может возникнуть. Другой вид — терапевтическую противораковую вакцину — вводят человеку, у которого уже есть опухоль, в надежде заставить его иммунную систему бороться с ней. Это почти противоположные задачи, требующие почти противоположных научных подходов.

Профилактика инфекции, а не лечение опухоли

Практически каждый случай рака шейки матки связан с инфекцией, вызванной вирусом папилломы человека, или ВПЧ. Крупные исследования опухолей шейки матки со всего мира выявили вирус почти во всех образцах, поэтому инфекция ВПЧ считается необходимой причиной этого заболевания. Это открытие, появившееся благодаря исследованиям того, как некоторые вирусы могут запускать развитие рака, полностью изменило представления ученых о профилактике.

Если пусковым фактором является вирус, то остановить вирус — значит остановить рак. Вакцина против ВПЧ работает именно так. Она обучает иммунную систему распознавать белки на поверхности онкогенных штаммов ВПЧ, чтобы при встрече с вирусом организм устранил его до того, как тот сможет вызвать длительную инфекцию. Если стойкой инфекции нет, не происходят и медленные клеточные изменения, которые в течение многих лет могут привести к раку шейки матки. Это называется профилактической вакциной: она предотвращает заболевание до его начала, так же как вакцина против кори предотвращает корь.

Это сравнение важно, поскольку корь и ВПЧ — чужеродные захватчики. Иммунная система очень хорошо распознает то, что приходит извне. Рак, уже сформировавшийся из собственных клеток человека, представляет собой гораздо более сложную проблему.

Почему организм не воспринимает опухоль как чужеродное тело

Опухоль — не чужеродный захватчик. Она развивается из собственных клеток пациента и в основном сохраняет те же белки и генетический аппарат, что и здоровая ткань. В иммунной системе есть встроенные тормозные механизмы, которые не позволяют ей атаковать собственные клетки организма; эта защита называется иммунной толерантностью. Без таких тормозов иммунная система постоянно повреждала бы нормальные органы.

Та же защита мешает пациенту, когда цель состоит в атаке на рак. Терапевтическая противораковая вакцина должна найти способ убедить иммунную систему в том, что определенная группа клеток, несмотря на сходство с «собственными» клетками, заслуживает атаки. Исследования взаимодействия опухолей с иммунной системой с течением времени — иногда опухоль подавляет ее, а иногда сама вызывает иммунный ответ — показали, насколько хрупок этот баланс. Безопасно научить иммунную систему преодолевать толерантность — гораздо более сложная биологическая задача, чем научить ее распознавать явно чужеродный вирус.

Поиск мишени, достойной атаки

Прежде чем любая вакцина сможет работать, ученым нужна мишень — молекула на раковой клетке, за которую иммунная система сможет «зацепиться». Такие молекулы называют опухолевыми антигенами, но проблема в том, что многие из них в меньших количествах присутствуют и на здоровых клетках. Из-за этого они больше похожи на «свои», чем на четкий сигнал опасности.

Более перспективная категория мишеней возникает из мутаций, которые накапливаются в опухоли по мере ее роста. Некоторые из этих мутаций изменяют белок настолько, что создают нечто действительно новое — фрагмент, называемый неоантигеном, которого нет ни в одной здоровой ткани. Ранние исследования с участием пациентов с меланомой показали, что вакцины, созданные на основе собственных мутаций опухоли человека, могут вызывать иммунный ответ именно против таких неоантигенов. Поскольку опухоль каждого пациента несет свой набор мутаций, такой подход возможен только в форме персонализированной вакцины, которую индивидуально создают на основе ДНК опухоли конкретного человека, а не массово производят для всех.

Что действительно проверяли на пациентах

Наиболее убедительный пример терапевтической противораковой вакцины из реальной клинической практики — sipuleucel-T, одобренная для мужчин с распространенным гормонорезистентным раком предстательной железы. В рандомизированном исследовании она умеренно продлила выживаемость. Вместо введения стандартной инъекции при этом лечении из крови пациента извлекают иммунные клетки, в лаборатории подвергают их воздействию белка, связанного с предстательной железой, а затем возвращают пациенту, чтобы подготовить иммунную систему к атаке. Это по-прежнему первая и пока одна из немногих терапевтических противораковых вакцин, преодолевших такой регуляторный барьер; ее польза была реальной, но умеренной — это не было излечением.

Персонализированный подход с неоантигенами продвинулся в исследовательских условиях дальше, чем в сфере одобренного лечения. В исследовании под руководством ученых из Dana-Farber Cancer Institute были созданы индивидуальные вакцины на основе собственных мутаций опухолей пациентов с меланомой; исследователи обнаружили, что такие вакцины способны вызывать иммунный ответ сразу против нескольких неоантигенов. Примерно в то же время другая исследовательская группа под руководством Ugur Sahin и Özlem Türeci, чья компания позднее стала известна благодаря разработке вакцин против COVID-19, проверила схожую идею с использованием мРНК — той же технологии генетических инструкций, которая лежит в основе многих вакцин против инфекционных заболеваний. Вместо кодирования вирусного белка их вакцина против меланомы кодировала собственные мутации опухоли пациента, давая клеткам инструкции производить эти белки и побуждая иммунную систему реагировать на них. Оба исследования показали, что такая персонализированная вакцина способна активировать иммунную систему против уникальных мутаций опухоли. Ни одно из них не продемонстрировало широкого и длительного излечения, которого профилактическая вакцина достигает благодаря предотвращению инфекции как таковой. Эти подходы остаются исследовательскими и были испытаны на относительно небольшом числе пациентов.

Препятствия, которые пока сохраняются

Даже хорошо разработанная вакцина против неоантигенов сталкивается с еще одной проблемой: опухоли неоднородны. Детальное секвенирование опухолей из разных участков одного и того же рака показало, что клетки внутри одной опухоли могут нести разные мутации — это явление называется внутриопухолевой гетерогенностью. Вакцина, созданная против одного набора неоантигенов, может не распознать раковые клетки в других участках той же опухоли, где этих конкретных мутаций никогда не было, оставив возможность для сохранения или возвращения рака.

Если объединить это с проблемой толерантности, описанной выше, становится понятнее, почему терапевтические противораковые вакцины развивались медленнее профилактических, несмотря на десятилетия работы. Нацелиться на вирус сравнительно просто: белки ВПЧ выглядят одинаково независимо от того, какую клетку шейки матки он инфицировал. Опухоль же, напротив, может быть подвижной и внутренне неоднородной мишенью, которая к тому же напоминает собственную здоровую ткань пациента.

Две разные цели под одним названием

Вакцина против ВПЧ эффективна потому, что решает более простую задачу: остановить инфекцию до того, как она получит возможность вызвать рак. Терапевтические противораковые вакцины пытаются сделать нечто гораздо более сложное: заставить иммунную систему распознать и уничтожить клетки, в основном похожие на собственные клетки организма, внутри опухоли, которая уже может содержать несколько генетически различных популяций клеток. Прогресс есть — от одобрения sipuleucel-T до ранних результатов применения персонализированных вакцин против неоантигенов и вакцин на основе мРНК, — но он был постепенным, а не преобразующим. Сможно ли в итоге масштабировать персонализированные вакцины, нацеленные на мутации, и сделать их надежно эффективными при большем числе типов рака — пока открытый вопрос, над которым активно работает научное сообщество.