为什么胰腺癌如此难以早期发现并有效治疗
从隐匿的遗传学到阻挡药物的肿瘤屏障：揭示这种最难及时诊断的癌症之一背后的隐性生物学
要点
- •预计未来几年胰腺癌的发病率和死亡率将继续上升，使其成为癌症相关死亡的主要原因之一。
- •基因组研究提示，胰腺肿瘤获得扩散到远处器官的能力，通常在其遗传演化中相对较晚才出现；但到癌症被发现时，显著的遗传多样化通常已经发生。
- •几乎所有胰腺肿瘤都携带 KRAS 突变，同时 TP53 及其他通常限制细胞生长的基因也会发生破坏，从而一次性移除多重安全机制。
- •许多胰腺肿瘤会形成一层名为硬化性间质反应（desmoplasia）的致密、类似瘢痕的组织，可能压迫血管并限制化疗药物到达癌细胞。
- •胰腺肿瘤周围的组织环境通常具有免疫抑制性，会限制 T 细胞浸润，并降低免疫治疗的有效性。
- •胰腺肿瘤内部的一小部分细胞有时被称为癌症干细胞，可能在化疗后存活并促使肿瘤重新生长。
- •目前还没有可靠的血液检测或影像学方法用于人群范围内早期发现胰腺癌；CA 19-9 可用于监测，但不适合筛查。
- •由肿瘤释放的外泌体产生的血液生物标志物，正在作为未来可能的早期检测工具接受研究，但目前仍处于实验阶段。
胰腺癌很少能在早期被发现。大多数病例在疾病已经扩散到胰腺以外后才被诊断，此时治疗选择要有限得多。追踪癌症统计数据的研究人员预计，未来几年胰腺癌的疾病负担将继续上升，使其成为癌症相关死亡的主要原因之一。这一趋势并非由单一问题造成，而是反映出一种异常擅长躲过诊断工具、在被发现后抵抗治疗，并且早在人们察觉异常之前就已经发生遗传演化的肿瘤。
为什么血液检查和影像扫描难以早期发现胰腺癌
目前，对于没有症状的人，还没有可靠的血液检测或影像扫描能够在早期发现胰腺癌。一种名为 CA 19-9 的蛋白有时会在已经患病的人血液中升高，医生会用它来帮助追踪治疗效果。但在其他彼此无关的疾病中，CA 19-9 也可能升高，而且有些肿瘤根本不会产生这种蛋白。因此，它并不可靠，不适合用于健康人群筛查。
这一缺口之所以重要，是因为疾病会在体内不断演化。通过基因组测序，将患者的原发肿瘤与后来出现在身体其他部位的独立病灶进行比较，研究人员发现，具备扩散到远处器官能力的特定细胞，通常在最初致癌突变发生多年后才出现。由胰腺癌研究人员 Christine Iacobuzio-Donahue 及其同事领导的一项研究估计，这种扩散能力在肿瘤的遗传生命周期中相对较晚才形成。理论上，这意味着在癌症已经存在但尚未扩散时，可能存在一个发现窗口。
但在实际中，没有任何检测方法能够可靠地让患者在这一窗口期接受检测。等到症状出现、影像学检查发现异常时，肿瘤通常已经积累了显著的遗传多样性，而且往往已经在远处部位播散。癌症理论上可以被发现的时间，与实际被发现的时间之间存在差距，这是患者结局仍然不佳的核心原因之一。
对新型预警信号的早期研究
一些探索性研究正试图缩小这一差距。其中一种方法关注外泌体——细胞释放到血液中的微小颗粒，携带蛋白质和遗传物质片段。癌症研究人员 Raghu Kalluri 领导的团队发现，胰腺癌细胞释放的外泌体表面存在一种特定蛋白，并发现它有助于区分早期患者样本与健康人样本。这项工作仍处于研究阶段，还没有成为标准诊断工具，但它提示未来或许可以通过血液样本，在症状出现之前发现这种疾病。
侵袭性背后的遗传蓝图
几乎每个胰腺肿瘤都携带名为 KRAS 的基因突变。这种突变会将细胞的生长信号锁定在“开启”状态，使细胞不受正常限制地分裂。对胰腺肿瘤进行的大规模测序发现，除 KRAS 外，名为 TP53 的基因也经常发生破坏。TP53 通常帮助细胞发现 DNA 损伤，并对其进行修复，或促使细胞自我毁灭。另外两个通常充当细胞生长和分裂“刹车”的基因，也常常会失去功能。总体而言，这些改变构成了绝大多数胰腺癌共有的核心遗传特征，而不是由某一个单独突变解释这种疾病。
这种组合之所以重要，是因为它会同时关闭多层细胞控制机制。在身体其他部位，失去一个“刹车”可能只会让细胞减慢一些；但同时失去多个“刹车”，再加上持续开启的生长信号，就会一次性移除多重检查机制。由此形成的肿瘤并非只在一个位置发生突变，而是系统性地失去了原本能够识别并阻止异常生长的安全机制。
由瘢痕组织构成的堡垒
除了遗传特征外，胰腺癌还会构建一道物理防线。许多胰腺肿瘤周围会形成异常厚的致密、类似瘢痕的组织层，这一过程称为硬化性间质反应（desmoplasia）。这种组织可能占据肿瘤总质量的很大一部分，有时甚至比癌细胞本身还重。
这种瘢痕组织并不只是占据空间。在胰腺癌小鼠模型中，这种致密物质会压迫肿瘤内部的血管，限制血流，并减少化疗药物真正到达癌细胞的量。它与其说像围绕城市的城墙，不如说像浇筑在城市街道中的混凝土，挤压并封闭本来负责输送药物的血管。当研究人员通过实验干扰参与构建这种组织的一条信号通路时，这些模型中的药物输送得到改善，提示肿瘤间质本身是真正的障碍，而不是被动的旁观者。后来关于胰腺癌间质生物学的综述则提醒，人们对这一问题的认识比“间质越多就一定越糟”更复杂，因为这种支持性组织的影响会因具体情境而异。
肿瘤如何让免疫系统无法接近
胰腺肿瘤周围的组织称为肿瘤微环境，它发挥的作用不仅仅是阻挡药物，也会对抗免疫系统。在许多胰腺癌中，这种环境会限制免疫细胞进入肿瘤并在那里保持活跃，尤其是原本能够识别并杀死癌细胞的 T 细胞。
这种免疫抑制特性有助于解释，为什么免疫治疗药物在其他一些癌症中通过解除 T 细胞的抑制而改变了治疗格局，但到目前为止，在胰腺癌中的成功却要有限得多。问题并不在于 T 细胞无法被训练来识别肿瘤，而在于肿瘤周围的环境使它们难以到达并发挥作用。研究这一屏障的人员认为，这是让免疫治疗在这种疾病中发挥作用的核心挑战之一；与此同时，研究人员也在尝试将免疫治疗与可能打开肿瘤屏障的方法结合起来。
能够熬过治疗的耐药细胞
即使化疗药物能够到达肿瘤，也不一定能将其彻底清除。研究发现，胰腺肿瘤内部存在一小部分细胞，通常称为癌症干细胞，它们的行为似乎不同于肿瘤主体中的大多数细胞。据描述，这些细胞能够在治疗后存活并重新生成肿瘤，有些类似于一株植物的可见部分被清除后，残留的根部碎片仍能重新长成杂草。
这一细胞亚群可以部分解释，为什么化疗能够使肿瘤缩小，却仍可能让肿瘤日后复发。目前尚未确切确定，这些细胞在不同患者中的分子特征究竟有何不同，或者与其他复发原因相比，它们到底有多重要。不过，它们的发现为这种疾病持续存在的治疗耐药性增加了细胞层面的解释，而不仅仅是遗传层面的解释。
由多层防御机制定义的疾病
遗传演化较晚、瘢痕化的物理屏障、抑制免疫的环境，以及具有耐药性的细胞储备，都分别解释了胰腺癌为什么如此难以及时发现和治疗。单独来看，它们都不是完整答案；但合在一起，它们描绘出一种既难以及时检测，又难以在发现后被彻底清除的肿瘤。
本文介绍的许多研究方向——从血液生物标志物到靶向间质的策略——仍处于探索阶段，尚未成为常规治疗的一部分。但每条研究路线都针对这种多层防御中的一个具体环节，而未来任何真正改善患者结局的办法，很可能都必须从这些环节入手。
常见问题
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团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
