为什么有些肿瘤对免疫系统来说是“冷”的？这对治疗意味着什么

肿瘤并不只是一个癌细胞团块。它位于血管、结缔组织和免疫细胞构成的混合环境中，研究人员将其称为肿瘤微环境。进入这一环境的免疫细胞数量，尤其是一类名为 T 细胞的免疫细胞数量，对于癌症的表现以及对治疗的反应程度，往往具有极其重要的影响。

如今，肿瘤学家会根据免疫细胞的存在情况，大致将肿瘤分为两组。“热”肿瘤中充满了已经进入肿瘤内部的 T 细胞；如果获得机会，这些细胞就能发挥作用。“冷”肿瘤中则很少有、甚至没有 T 细胞。冷并不意味着肿瘤危险性较低，而是意味着免疫系统，乃至某些药物，都更难发现它。

“热”和“冷”究竟描述的是什么

“热/冷”这一分类，源于肿瘤中细胞毒性 T 细胞的浸润程度。细胞毒性 T 细胞是能够直接杀死异常细胞的免疫细胞。这一框架是按照肿瘤的免疫活性进行分类，而不是按照肿瘤起源的器官分类。同一器官中的两个肿瘤，甚至同一患者体内的两个肿瘤，也可能被归入不同类别。

在免疫治疗出现之前，免疫细胞的位置就已能预测结局

早在免疫检查点治疗普及之前，研究人员就注意到，肿瘤内部免疫细胞的数量和分布位置能够预测患者的结局。由 Jérôme Galon 领导的一项结直肠癌里程碑式研究发现，肿瘤内免疫细胞的密度、类型和位置可以预测临床结局，有时甚至比标准分期更可靠。这项研究后来成为一种名为 Immunoscore 的评分系统的基础。该系统根据 T 细胞从肿瘤外缘向中心渗透的深度对肿瘤进行评分。无论影像学显示肿瘤进展到何种程度，整个肿瘤内都有密集 T 细胞分布的肿瘤，往往表现得不那么具有侵袭性。

为什么免疫检查点治疗需要“可发挥作用的基础”

免疫检查点抑制剂并不会凭空产生免疫反应。它们解除的是原本阻止已有 T 细胞发起攻击的“刹车”。因此，与免疫学上“空”的肿瘤相比，已经存在 T 细胞浸润的肿瘤通常对这类药物反应更好。如果一开始就没有发动机在运转，解除刹车的作用就很有限。

有些肿瘤一开始就拥有更多 T 细胞，其中一个原因与肿瘤携带的突变数量有关。癌细胞在生长过程中会积累基因变化，其中一些变化会产生称为新抗原的异常蛋白，这些蛋白片段可被免疫系统识别为外来物。突变负荷较高的肿瘤往往会产生更多新抗原，为 T 细胞提供更多可识别和结合的目标。对非小细胞肺癌的研究发现，较高的突变负荷与更好的 PD-1 阻断治疗反应相关，这提示更为“嘈杂”的基因特征可能转化为更高的免疫可见性。这种关系并非适用于所有癌症类型，但它有助于解释为什么有些肿瘤会呈现“热”状态。

肿瘤如何主动阻挡免疫细胞进入

突变数量少并不是形成冷肿瘤的唯一途径。有些肿瘤即使存在新抗原，也会主动排斥 T 细胞。研究人员在黑色素瘤中发现，开启一种名为 WNT/β-catenin 的内部信号通路，会使肿瘤细胞停止产生通常能够吸引 T 细胞向内移动的信号。尽管这些肿瘤中存在可被识别的标志物，它们仍会阻止免疫系统发现自己；这与“根本没有值得寻找的目标”是不同的问题。

还有多种途径也会导致同样的“冷”状态。肿瘤细胞可能无法通过称为 MHC 分子的表面标志物展示其内部成分，从而在巡逻的 T 细胞面前近似处于“未标记”状态。它也可能停止释放通常会召集 T 细胞靠近的化学信号。致密的瘢痕样组织可能在肿瘤周围形成一道物理屏障，即使免疫细胞就在附近，也会阻挡它们进入。此外，某些免疫细胞还会对抗肿瘤自身的防御力量，其中包括一些通常负责在免疫反应完成任务后使其平静下来的细胞，以及另一类能够更广泛地抑制免疫反应的细胞群。单个肿瘤可能同时因为其中多个原因而呈现“冷”状态，这也是为什么不存在适用于所有冷肿瘤的单一解决方案。

往往呈现“冷”状态的癌症

有些癌症类型比其他癌症更常呈现“冷”状态。胰腺导管腺癌是最常见的胰腺癌类型，通常具有相对较低的突变负荷，周围还包绕着一层致密且具有免疫抑制作用的支持性组织。这些特征共同使其成为冷肿瘤最典型的例子之一，而且单独使用免疫检查点抑制剂通常效果不佳。有趣的是，对长期生存的胰腺癌患者开展的研究发现，他们的肿瘤有时会携带异常独特、质量较高的新抗原，这提示免疫识别在这类肿瘤中并非不可能，只是并不常见。

转移性前列腺癌呈现出一种相关但有所不同的模式。它往往具有较低的 T 细胞浸润，同时伴随着会主动阻碍免疫攻击的免疫环境。这有助于解释为什么免疫检查点治疗在其他癌症中取得成功，但在转移性前列腺癌中的成功有限。

这是一个连续谱，而不是一个开关

“热”和“冷”描述的是一个范围的两端，而不是两个固定不变的盒子。许多肿瘤处于两者之间。一个广泛使用的框架将肿瘤分为四组：T 细胞遍布其中的热肿瘤；T 细胞聚集在肿瘤边缘、但无法进入内部的肿瘤；T 细胞虽然存在、却已被中和的肿瘤；以及几乎完全没有免疫细胞存在的真正冷肿瘤。这一区分对于治疗设计很重要，因为 T 细胞只是被困在边缘的肿瘤，与 T 细胞从未出现过的肿瘤，需要采用不同的方法。

冷肿瘤能变“热”吗？

如果肿瘤的“冷”状态是由多种不同机制造成的，那么让肿瘤“升温”可能需要不止一种工具。研究人员正在测试联合治疗方案，包括放射治疗——它可以以释放新抗原并吸引免疫关注的方式损伤肿瘤细胞；溶瘤病毒——它们能够感染并杀死肿瘤细胞，同时向该区域发出正在遭受攻击的信号；以及将免疫治疗与化疗或靶向药物联合使用，并分别针对不同的屏障进行选择。这些联合方案尚未成为大多数冷肿瘤类型的标准治疗。它们仍属于临床研究的活跃领域，而不是常规治疗选择。

被归类为冷肿瘤，并不意味着癌症无法治疗。手术、化疗、放射治疗以及许多靶向治疗所依赖的作用机制，并不需要免疫细胞浸润。热/冷框架解释了为什么免疫治疗在某些癌症中能够成功、在另一些癌症中却面临困难的一个方面。它并不是对患者总体治疗选择的判决，任何个人的肿瘤分类都应由肿瘤科医生结合肿瘤生物学的其他方面进行解读。