放射治疗如何激活免疫系统对抗癌症
放射治疗不仅能直接摧毁肿瘤细胞，还可以提醒并武装免疫系统，但其作用并不总是可以预测。
要点
- •放射治疗不仅能直接摧毁癌细胞，还可以通过称为免疫原性细胞死亡的过程触发免疫激活。
- •受放射线损伤的DNA可以激活cGAS-STING通路，产生有助于调动免疫系统对抗肿瘤的干扰素。
- •放射线可以增加肿瘤细胞表面的MHC I类分子展示，使肿瘤细胞更容易被巡逻的T细胞识别。
- •放射线也会提高肿瘤细胞上的PD-L1水平；除非联合使用阻断检查点的药物，否则这可能抑制免疫反应。
- •在临床前模型中，将放射治疗与免疫检查点抑制剂联合使用，通过调动不同的免疫机制，显示出协同作用。
- •远隔效应，即治疗区域之外的肿瘤缩小，确实存在但并不常见，不应将其视为常规治疗结果。
- •放射剂量和治疗安排会影响治疗的免疫原性；非常高的单次剂量可能通过酶Trex1降低免疫激活。
- •在一项大型随机试验中，对于III期非小细胞肺癌患者，在放化疗后加入免疫检查点抑制剂durvalumab改善了生存。
长期以来，人们一直将放射治疗简单描述为：损伤癌细胞内的DNA，直到癌细胞死亡。这种描述是准确的，但遗漏了研究人员在过去20年中逐渐发现的一点：放射线并不只是悄无声息地杀死细胞。它还可以召集免疫系统，使一种局部治疗偶尔也能影响远离治疗部位的癌症。这种相互作用的理解，已经成为肿瘤科医生考虑将放射治疗与新型免疫药物联合使用时的核心内容。
不只是损伤DNA的治疗
标准放射治疗将聚焦的能量束照射到肿瘤上，破坏癌细胞内的DNA链，直到癌细胞无法继续分裂或存活。几十年来，人们一直认为这就是全部过程：放射线像一个局部的机械性“杀灭开关”。但死亡的细胞并不总是悄无声息地消失。某些形式的细胞死亡会释放出类似求救信号弹的分子，吸引附近免疫细胞的注意。研究人员将这种由放射线触发的过程称为免疫原性细胞死亡，即一种能够释放肿瘤碎片和危险信号、让免疫系统识别的死亡方式。以这种方式被杀死的肿瘤细胞并非只是消失，而是可以有效地向免疫系统“暴露”自己的存在。
警报信号：内置的DNA探测器
这种“暴露”的一部分始于受损的DNA本身。当放射线击碎肿瘤细胞内的DNA时，DNA片段可能从细胞核溢出，进入不应出现它们的细胞主体。细胞内置了专门应对这种情况的探测器——一种被称为cGAS-STING通路的分子警报系统。当它感知到游离的DNA时，就会触发名为I型干扰素的信号蛋白释放。干扰素最初因参与抗击病毒感染而为人所知，但它们也有助于招募并激活攻击肿瘤所需的免疫细胞。小鼠临床前研究显示，这一通路是放射线能够推动抗肿瘤免疫反应、而不仅仅是直接摧毁细胞的一个主要原因。
让肿瘤更容易被免疫系统发现
放射线改变的不只是细胞内部的警报系统，也会改变细胞表面所呈现的内容。细胞会持续将小的蛋白质片段展示在称为MHC I类分子的结构上。这些分子位于细胞表面，就像旗帜一样，让巡逻的免疫细胞——即T细胞——检查细胞内部发生了什么。研究发现，放射线既可以增加这些“旗帜”的数量，也可以改变被展示的蛋白质片段，使肿瘤细胞更容易被识别为异常。实际上，放射治疗可以增强这样一种信号：告诉免疫系统这个细胞并不属于这里。
另一面：放射线何时会削弱免疫反应
这并不意味着放射治疗总能帮助免疫系统；它也可能产生相反作用。一个明确的例子涉及一种名为PD-L1的蛋白质。肿瘤细胞利用它，像使用“关闭开关”一样抑制靠近的T细胞。放射线可以增加肿瘤细胞上的PD-L1，而临床前研究显示，除非同时使用阻断PD-L1的药物，否则这种增加可能会削弱放射线刚刚诱发的免疫攻击。放射线还可能减少循环中的免疫细胞数量，并且在某些情况下促进具有抑制作用的免疫细胞，从而限制免疫反应。放射线对免疫系统的影响是一种平衡，而不是简单地将开关拨向激活状态。
将放射治疗与免疫检查点抑制剂联合
正是这种平衡，促使研究人员开始测试将放射治疗与称为免疫检查点抑制剂的药物联合使用。这类治疗可以解除肿瘤施加在免疫系统上的“刹车”。在临床前模型中，将局部放射治疗与检查点阻断联合使用，比单独采用任一方法产生了更强的抗肿瘤作用。一项研究发现，放射线与两种不同的检查点阻断抗体联合使用时，会激活彼此独立、互不重叠的免疫机制；这项工作与Twyman-Saint Victor及其同事有关。这意味着，放射线和检查点阻断并不只是简单叠加各自的作用，而是可以调动免疫系统中不同的部分，使它们相互加强。
远隔效应：罕见但具有科学启示意义
这种相互作用最引人注目的可能结果有一个名称：远隔效应，即实际照射范围之外的肿瘤发生缩小。其理论是，局部的一阵放射线可以触发全身性免疫反应，从而影响身体其他部位的癌症。一例受到广泛讨论的病例涉及一名黑色素瘤患者：在对单个部位进行放射治疗后，其远处肿瘤出现消退，同时发生了与真正的免疫介导反应一致的免疫变化。远隔效应已经被记录并得到研究，但在日常临床实践中仍不常见。应将其理解为一种值得注意的例外，而不是患者接受单独放射治疗后可以期待的结果。
放射剂量或治疗安排是否重要？
放射线的实施方式似乎会影响其免疫原性。将放射线分成较小剂量、在多次治疗中完成，这种做法称为分割，与一次给予非常大的剂量在生物学上有所不同。小鼠研究发现，非常高的单次剂量可能会触发细胞自身的DNA降解酶Trex1；该酶会在警报系统探测到游离DNA片段之前将其降解。在这种情况下，更大的剂量并没有带来更强的免疫反应，反而削弱了免疫反应。这提示，调整剂量和治疗安排，而不是一味提高剂量，对于放射线如何与免疫系统协同发挥作用十分重要。
从实验室发现到临床试验
上述机制性图景大部分来自实验室和动物研究。这些研究展示了放射线与免疫系统之间可能如何相互作用，但其本身并不能证明患者一定获益。迄今最明确的人体证据来自一项大型随机试验，受试者为III期非小细胞肺癌患者，他们此前已经完成联合化疗和放射治疗。在此后加入免疫检查点抑制剂durvalumab，与单独接受放化疗相比，改善了生存结局。这并不能证实上述每一种机制都在该治疗情境中发挥了作用，但它具体表明，在特定患者群体中，将放射治疗与检查点阻断按一定顺序联合使用，可以产生可测量的临床获益。这也提醒我们，这些结果适用于特定疾病和治疗方案，并不适用于所有放射治疗与免疫治疗组合。
尚待解答的问题
放射治疗与免疫系统的关系既不是纯粹的朋友，也不是纯粹的敌人。它可以向免疫系统提供肿瘤存在的新证据，同时也可能向肿瘤提供新的工具，去抑制刚刚被放射线诱发的免疫反应。哪种作用占主导地位，可能取决于肿瘤类型、放射剂量和治疗安排，以及叠加使用的其他治疗。远隔效应展示了生物学上可能发生什么，但并不代表这种结果可以稳定实现。正在进行的研究正试图弄清楚，如何更一致地将这种平衡推向免疫激活，并将其应用于更多癌症类型，而不仅仅是目前证据最明确的肺癌和黑色素瘤情境。
常见问题
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团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
