肠道细菌如何影响癌症风险和治疗效果
消化道中的特定微生物似乎会影响结肠肿瘤的生长，以及免疫治疗和化疗的疗效。
要点
- •包括 Fusobacterium nucleatum 和产毒的 Bacteroides fragilis 菌株在内的某些肠道细菌，通过特定的炎症和生长信号机制，与结直肠肿瘤的发生有关。
- •在患有遗传性结直肠癌综合征的患者结肠内，发现了含有促肿瘤菌种的细菌生物膜，这提示除单个菌种外，细菌聚集也可能发挥作用。
- •Fusobacterium nucleatum 还与结直肠癌对化疗产生耐药有关，而不仅仅是与肿瘤如何启动有关。
- •肠道细菌发酵纤维时产生的丁酸等短链脂肪酸，有助于生成调节性 T 细胞，从而维持免疫反应平衡。
- •多项人体研究发现，肠道细菌组成与患者对抗 PD-1 免疫检查点抑制剂治疗的反应程度有关。
- •在动物研究中，CTLA-4 检查点阻断和化疗药物环磷酰胺的抗肿瘤作用，都取决于特定肠道细菌的存在。
- •观察性研究显示，在检查点抑制剂治疗前后使用抗生素，与治疗效果降低和生存情况更差有关。
- •早期临床试验显示，粪菌移植可以使部分此前无反应的黑色素瘤患者恢复免疫治疗反应，但这仍属于试验性方法，而非标准治疗。
数万亿个细菌生活在人体肠道内，悄然影响着消化、代谢和免疫功能。在过去十五年间，研究人员发现，这个被称为肠道微生物组的群体，与癌症之间也存在着令人意外的关系。一些肠道细菌似乎有助于肿瘤启动。另一些细菌则似乎能帮助免疫系统攻击已经形成的肿瘤，包括在使用现代免疫治疗药物期间。相关图景仍不完整，但已有少数具体发现得到充分验证，足以成为科学家理解二者联系的基础。
肠道细菌如何助力肿瘤启动
在这一领域，没有哪种细菌比 Fusobacterium nucleatum 更受关注。它通常生活在口腔中，但在结直肠肿瘤组织中的水平，远高于健康结肠组织。单凭这一点只能说明二者存在相关性。之所以认为这一发现具有机制基础，是因为这种细菌携带一种特定分子，能够与结肠细胞表面的一种蛋白质结合；这种蛋白质通常帮助细胞彼此黏附，并以有序的方式发挥作用。当该细菌分子与其结合后，细胞内一条促进生长的信号通路会被开启，推动结肠细胞过度分裂。
Fusobacterium 并不是唯一的罪魁祸首。Bacteroides fragilis 的某一特定菌株通常是肠道群落中无害的一员，但它能够产生一种毒素，在结肠内壁引发一种特定类型的炎症性免疫反应。在小鼠研究中，这种产毒菌株通过激活促进炎症而非抑制炎症的免疫细胞，加速了结肠肿瘤的形成。
Cynthia Sears 实验室的研究最初将这种产毒菌株与结肠肿瘤联系起来，后来又在人类中发现了相关现象。患有家族性腺瘤性息肉病这一遗传性疾病的患者，终生罹患结直肠癌的风险非常高；他们的肠道内壁上常可见聚集成团的细菌群落，形成称为生物膜的结构。这些生物膜可能包含在小鼠中发现的同类促肿瘤菌种。高风险人群中出现生物膜，提示影响结肠肿瘤发生的可能不仅是单个菌种，细菌聚集成团也可能发挥作用。
第二个问题：帮助肿瘤抵抗治疗的细菌
Fusobacterium 的作用并不一定会在肿瘤形成后结束。对结直肠癌组织的研究发现，它还可能帮助肿瘤细胞存活并抵抗化疗。这种细菌似乎通过影响细胞内一种固有过程来实现这一点：该过程允许受到压力的细胞回收受损部分，从而存活下来而不是死亡。在结直肠癌样本中，Fusobacterium 含量越高，与标准化疗药物耐药性越强相关。这一模式提示，参与某些结肠肿瘤启动的同一种微生物，之后也可能使这些肿瘤更难治疗。
肠道细菌如何训练免疫系统
要理解细菌为何会影响依赖免疫系统的治疗，可以先看看微生物更为常见的一项工作：消化纤维。当肠道细菌发酵膳食纤维时，会产生称为短链脂肪酸的小分子，其中包括一种叫作丁酸的物质。丁酸不仅是代谢副产物。它会向结肠内壁的免疫细胞发出信号，并促进其中一类细胞——调节性 T 细胞——发育。
调节性 T 细胞有些像免疫系统的刹车踏板，能够防止炎症失控。这一单一机制体现了该领域的一个更广泛主题：肠道细菌并不是仅仅占据消化道内的空间；它们还会主动塑造免疫系统处于平静还是易激活状态，而其影响远远超出肠道本身。
肠道细菌与免疫治疗的疗效
当免疫检查点抑制剂发挥作用时，这种对免疫系统的塑造就具有了临床意义。免疫检查点抑制剂是一类癌症药物，通过解除免疫系统的天然“刹车”，使其能够攻击肿瘤细胞。几项几乎同时发表的独立研究发现，在不同肿瘤类型中（包括黑色素瘤和上皮性癌），具有某些肠道细菌特征的癌症患者，更有可能对抗 PD-1 检查点抑制剂治疗产生反应。其中一项研究由包括 Jennifer Wargo 在内的研究团队开展，研究人员对患者的肠道细菌进行了分析，同时对其肿瘤开展了详细的免疫分析。细菌群落更加多样且更有利，与肿瘤内部更强的免疫活性相一致。
这种关系并不局限于抗 PD-1 药物。在小鼠中，CTLA-4 检查点阻断的抗肿瘤作用——这是一种相关的免疫治疗方式——在很大程度上取决于特定肠道细菌的存在。没有正常肠道细菌群落的小鼠，对同样治疗的反应明显更差。另有研究人员发现，将一种特定类型的有益细菌——Bifidobacterium——加入小鼠的肠道菌群后，在使用相关检查点药物治疗期间，肿瘤控制得到改善；这似乎是因为该细菌增强了某些免疫细胞向免疫系统其他部分发出肿瘤存在警报的能力。
综合来看，这些临床前和临床研究从不同角度指向了同一个观点：肠道微生物组似乎会影响检查点免疫治疗能否成功，不过究竟哪些细菌发挥作用，以及为什么发挥作用，在不同研究之间仍存在一定差异。
化疗、抗生素与微生物组
受到影响的不只是检查点抑制剂。在小鼠中，化疗药物环磷酰胺部分通过允许某些肠道细菌离开肠道，并在身体其他部位刺激免疫细胞而发挥作用。当这些细菌被清除后，该药物的抗肿瘤免疫效应减弱。这提示，某些化疗获益（而不仅是免疫治疗获益）可能也依赖于完整的肠道细菌群落。
这种依赖性引发了一个实际问题：抗生素。多项针对癌症患者的研究发现，在接受检查点抑制剂治疗前后使用抗生素，与较差的治疗反应和较短的生存期相关；这一模式在不同患者群体中具有足够一致性，值得认真对待。可能的解释是，广谱抗生素会破坏原本支持免疫活性的同一批细菌。这并不意味着在医学上确有必要时应避免使用抗生素；癌症患者发生感染时仍需要接受治疗，而任何改变抗生素使用的决定，都只能在与主管肿瘤科团队协商后作出。
检验能否改变微生物组
如果肠道细菌会影响免疫治疗反应，下一个显而易见的问题就是：改变患者的微生物组，是否能帮助那些没有产生反应的患者？两个独立的临床团队直接对此进行了检验，采用粪菌移植这一操作，将供体经过处理的粪便及其中的细菌移入患者的消化道。在两项试验中，先前已对抗 PD-1 治疗失去反应的晚期黑色素瘤患者，都接受了此前曾对同一治疗产生良好反应的患者所提供的移植物。在这些此前耐药的患者中，有一部分人在移植后肿瘤重新开始产生反应。
这些结果确实令人瞩目，但它们来自涉及少量患者的早期临床试验。用于这一目的的粪菌移植仍是一种正在积极研究的试验性方法，并非获批的癌症治疗。患者不应在临床试验环境之外自行寻求这种治疗。
证据显示了什么，又没有显示什么
总体而言，这些研究描绘出一个活跃、具有生物学合理性且仍在不断成熟的领域。肠道微生物组与癌症风险、化疗反应和免疫治疗结局之间的联系，得到了实验室、动物和人体研究的综合支持。但许多人类研究仍属于观察性研究，显示的是相关性，并不能在每一种情况下都严格证明因果关系。
目前没有证据表明，任何益生菌、补充剂或特定饮食能够像这些机制研究可能暗示的那样，可靠地改变癌症风险或治疗结局；在没有医学指导的情况下尝试这样做，也没有已确立的获益。现阶段，最明确的信息是：肠道细菌确实参与癌症的发生发展，也会影响某些治疗的效果。正因如此，研究人员仍在继续探索，未来能否通过测量、监测或安全调整微生物组来帮助患者。
常见问题
参考文献
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团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
