肥胖和胰岛素抵抗如何增加癌症风险

长期以来，医生注意到，体脂较多的人更容易患上某些癌症。几十年来，这一模式被视为一种宽泛的统计趋势，类似于现代生活中几乎所有因素都可能存在的相关性。如今，涵盖数百万人和多种癌症的大型研究已经显著勾勒出其中的规律。现在真正的问题已经不是肥胖和癌症是否同时出现，而是二者为什么会相关。

人群数据究竟显示了什么

一项汇总了数十项长期研究的系统综述发现，较高的体重指数与多种不同癌症的较高发病率相关，而不只是与一两种癌症相关。这一模式在不同人群和研究设计中都存在，这也是包括该领域最大型综述之一的负责人 Andrew Renehan 在内的研究人员认为，这种关联不只是巧合的原因之一。另一项全球分析估计，从统计学角度看，全球癌症病例中有相当一部分可归因于高体重指数。这并不意味着这些癌症的每个病例都源于体重，而是意味着在人群层面，过多体脂会使某些癌症的发生概率出现可测量的上升。

胰岛素抵抗：不只是血糖问题

肥胖常常伴随胰岛素抵抗，即细胞不再正常响应胰岛素发出的吸收血糖信号。胰腺会通过分泌更多胰岛素进行补偿，导致高胰岛素血症，也就是血液中胰岛素水平长期升高。人们通常将胰岛素抵抗视为2型糖尿病的前兆，但一份由癌症和糖尿病研究人员共同发布的共识报告指出，胰岛素抵抗本身就与癌症风险有关，并且这种关联独立于体重。这一区别很重要：即使一个人的体重在体重指数图表上看起来并不突出，他仍可能承受与胰岛素相关的额外风险。

细胞内部的生长信号

胰岛素不仅是一种调节血糖的激素。它还会接入一套与另一种密切相关的激素 IGF-1 共同使用的细胞生长回路。研究人员 Michael Pollak 的工作描述了胰岛素和 IGF-1 与各自受体结合后，如何开启细胞内部名为 PI3K/AKT/mTOR 的传递通路。这是一连串信号蛋白组成的链路，会向细胞发出生长、分裂和抵抗死亡的指令。在健康细胞中，这条传递链会在进食后开启，随后重新减弱。而在已经获得促癌突变的细胞中，同样的信号可能就像给已经阴燃的东西继续添柴。与这一机制一致的是，在汇总多项基于血液检测的研究后发现，循环 IGF-1 水平较高且其结合蛋白水平较低的人，某些癌症的风险会增加；通常情况下，这种结合蛋白会帮助控制 IGF-1 的活性。

脂肪组织是活跃的信号器官

不要再把脂肪看作只是被动的储存组织。脂肪组织会释放自身类似激素的信使，称为脂肪因子，其中包括瘦素和脂联素；随着脂肪累积，二者之间的平衡也会发生变化。扩大的脂肪组织还会招募免疫细胞，并维持慢性低度炎症，也就是一种持续但程度较轻的免疫活动。这种活动经过数月乃至数年，可能重塑周围的组织环境。研究人员在综述相关证据时提出，这种炎症环境可以通过不同于胰岛素和 IGF-1 信号的途径促进肿瘤生长，尽管这两个系统很可能会相互作用。

为什么绝经后乳腺癌尤其突出

在与肥胖相关的癌症中，绝经后乳腺癌呈现出较为清晰的机制联系。绝经后，卵巢停止产生雌激素，但脂肪组织成为人体内剩余的主要雌激素来源。脂肪组织越多，雌激素生成越多，而雌激素是许多乳腺肿瘤的生长信号。这种作用似乎会与升高的胰岛素和 IGF-1 活性叠加，对乳腺组织形成重叠的生长压力。这种组合可能是肥胖与乳腺癌之间的关联在绝经后看起来强于绝经前的原因之一；绝经前无论体脂多少，卵巢雌激素都占主导地位。

减重会降低癌症风险吗？

如果过多脂肪及其产生的激素会增加风险，那么减重能逆转这种风险吗？由 Lars Sjöström 领导的瑞典肥胖受试者研究对接受减重手术的肥胖患者进行了多年随访，并将他们与未接受手术的相似患者进行比较。手术组在随访期间发生的癌症更少。这是一项真实的研究发现，但它来自一个特定且受到密切监测的手术人群，并非来自一般性的减重尝试；它描述的是人群层面的趋势，而不是对任何一个人的保证。该研究并未证明仅通过饮食或生活方式改变减重会产生相同效果，也不应被解读为减重可以作为癌症治疗的证据。

科学目前进展到哪里

综合来看，这些证据已经使肥胖从一种模糊的生活方式问题，转变为一种得到认可且可以改变的癌症风险因素。包括美国临床肿瘤学会在内的专业肿瘤学组织已经发表正式声明对此予以确认。不过，这里所描述的生物学机制属于人群层面并具有概率性。它描述的是大规模人群中风险概率的变化，而不是任何个人的确定性结局；它也不意味着一个人在被诊断患癌后，其癌症就是由体重造成的。尚未完全确定的是：这种风险有多少具体源于胰岛素和 IGF-1 信号，有多少源于炎症，又有多少源于伴随过多体脂出现的其他因素。厘清这些因素之间的关系仍是当前积极开展的研究领域。