铁死亡：这种由铁驱动的细胞死亡形式如何揭示癌症的弱点
科学家正在绘制一种由受损脂质和铁驱动的独特细胞死亡方式，以寻找可能对其特别脆弱的癌细胞
要点
- •铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，由铁以及细胞膜中氧化脂质的积累驱动；这一过程于2012年被正式定义并命名。
- •铁死亡在生化机制和显微镜下的表现上都不同于凋亡和坏死，因为它不涉及半胱天冬酶，也不会出现其他细胞死亡途径中的细胞膜破裂。
- •GPX4通常通过修复氧化的细胞膜脂质来保护细胞免于铁死亡，而阻断GPX4可以在癌细胞中触发铁死亡。
- •以SLC7A11蛋白为核心的表面转运系统为谷胱甘肽的生成提供半胱氨酸，其活性有助于癌细胞抵抗铁死亡。
- •ACSL4会增加细胞中易被氧化脂质的含量，因此ACSL4活性高的细胞对铁死亡更加敏感。
- •耐药持留癌细胞以及处于间质样状态的细胞更加依赖脂质过氧化物酶防御系统，这可能使它们更容易受到基于铁死亡的方法影响。
- •肿瘤抑制基因TP53可以通过一条独立于其经典凋亡触发作用的途径促进铁死亡。
- •在免疫治疗期间，被激活的免疫T细胞可以促进肿瘤细胞发生铁死亡，这提示该细胞死亡途径可能与抗肿瘤免疫反应有关，但这仍是一个正在研究的领域。
几十年来，癌症生物学主要关注细胞死亡的两种常见方式：凋亡，通常被称为程序性细胞自杀；以及坏死，这是一种通常由损伤引起、过程更加混乱的细胞破裂。2012年，研究人员描述了一种不同的细胞死亡方式。他们将其命名为铁死亡（ferroptosis），“ferro”源自拉丁语中的“铁”，因为这一过程依赖铁，并最终导致细胞脂质膜内部发生一种特定类型的损伤。这一发现为癌症研究提出了一个新问题：这种过程能否被用于对抗肿瘤？
铁死亡有何不同
每个细胞膜都含有脂质，其中一些脂质比其他脂质更脆弱。当细胞无法控制这种脆弱性时，这些脂质就会通过一种称为脂质过氧化的化学反应开始分解，这本质上就像细胞自身的膜在缓慢“生锈”。如果不加以控制，这种损伤会扩散，最终摧毁细胞。这正是铁死亡的定义性特征；在显微镜下，它与其他细胞死亡途径的表现截然不同。凋亡会使濒死细胞收缩，并通过一系列称为半胱天冬酶（caspase）的切割酶，将其整齐地封装起来以便清除。而铁死亡则会使细胞膜肿胀，最终破裂，并不涉及凋亡所依赖的半胱天冬酶活性。这一区别具有临床意义，因为许多现有的癌症治疗通过促使细胞发生凋亡来发挥作用。那些已经找到方法抵抗凋亡的细胞，仍可能通过这一完全独立的途径被杀死。
控制铁死亡的酶
细胞并非无法抵御这类损伤。一种称为GPX4的保护性酶会持续修复氧化脂质，防止它们积累，并将有毒形式转化回无害形式。可以把GPX4想象成一支持续进行维护的队伍，在小漏洞演变成洪水之前将其修补好。当GPX4受到阻断或其水平下降时，脂质过氧化物会迅速积累，随后发生铁死亡。在癌细胞中，研究人员直接证明了这一点：敲除或抑制GPX4会触发铁死亡，使这种酶成为研究人员发现的、开启这一过程的最明确调控点之一。
GPX4无法独自完成工作。它依赖一种称为谷胱甘肽的小分子——细胞的主要抗氧化剂——来完成修复反应。制造谷胱甘肽需要持续供应一种称为半胱氨酸的氨基酸，而细胞通过一种称为system xc-的表面转运系统摄取半胱氨酸；该系统以一种名为SLC7A11的蛋白质为核心。提高SLC7A11活性的癌细胞能够保持充足的半胱氨酸和谷胱甘肽供应，从而维持GPX4运作，并帮助细胞抵抗铁死亡。正因为这种转运系统的活性似乎与肿瘤细胞抵抗这一死亡途径的能力相关，它已成为癌症研究的重点。
脂质组成为何重要
并非所有细胞膜脂质都同样脆弱。多不饱和脂肪酸是一类含有多个较弱化学键的脂肪，与更稳定的饱和脂肪相比，更容易发生氧化。一种称为ACSL4的酶决定了最初有多少这类脆弱脂肪会被整合进细胞膜。ACSL4活性高的细胞，其细胞膜中会含有大量容易被氧化的脂肪；当细胞防御能力减弱时，这会使它们对铁死亡明显更加敏感。相比之下，ACSL4活性低的细胞往往受到相对更好的保护，即使面临相同的氧化压力也是如此。这有助于解释为什么不同癌细胞对铁死亡的敏感性差异如此之大，而这种差异并不能仅由GPX4水平解释。
为什么某些癌细胞似乎特别容易受到影响
这一领域较为引人注目的发现之一，涉及那些能够在抗癌药物治疗后存活下来的细胞。少数癌细胞在接触药物后会进入一种暂时性的、缓慢生长的状态，称为耐药持留细胞状态（drug-tolerant persister state）；它们本质上不是死亡，而是暂时“藏匿”起来。Brent Stockwell团队的研究人员发现，这些存活细胞，以及处于更具间质性、更具迁移性的状态的癌细胞，都变得异常依赖脂质过氧化物酶防御系统来维持生存。这种依赖性似乎使它们比原本对药物敏感的肿瘤细胞更容易受到铁死亡诱导的影响。如果这一发现能够在更广泛的研究中得到证实，就意味着可以针对那些通常能够逃过常规治疗、并最终导致复发的细胞制定策略。不过，目前这项工作仍基于实验室模型，而非患者结局。
铁死亡还与癌症生物学中研究最广泛的基因之一有关。TP53是一种通常能够抑制细胞生长并触发凋亡的肿瘤抑制基因；研究还显示，它可以通过一条不依赖经典凋亡信号传导的独立途径促进铁死亡。这提示TP53可能通过不止一种细胞死亡途径来发挥抗癌作用，也拓展了我们对这一知名基因工作方式的认识。
与免疫系统的可能联系
另一条研究路线将铁死亡与免疫系统本身联系起来。在癌症免疫治疗期间，被激活的CD8+ T细胞——免疫系统中负责杀伤肿瘤的细胞——会释放能够促使肿瘤细胞走向铁死亡的信号分子。这提出了一种可能性：免疫治疗对肿瘤的部分作用，可能涉及这一依赖铁的细胞死亡途径，并与免疫系统更为人熟知的杀伤机制协同发挥作用。这种关系仍在研究之中，因此应将其视为一个正在推进的研究方向，而不是当前对免疫治疗作用机制的既定认识。
研究进展如何
综合来看，这些发现将铁死亡描述为一种受到严格调控的过程，处于铁代谢、脂质化学和细胞抗氧化防御的交汇处；更广泛的领域综述也从整体代谢和氧化还原生物学的角度绘制了这种联系。这种广度正是该主题持续受到科学界关注的原因之一：同一套机制出现在从药物耐受、肿瘤抑制到免疫信号传导等多种情境中。
需要准确说明的是，这些发现对今天的患者意味着什么，以及不意味着什么。目前，还没有任何诱导铁死亡的药物获批作为癌症治疗。关于持留细胞、间质状态和免疫驱动铁死亡的研究，主要来自细胞培养和动物研究，而不是在人类患者中得到证实的临床结果。这些研究都不支持通过饮食、限制铁摄入或服用补充剂来诱导针对癌症的铁死亡，目前也没有证据支持这种做法。这项研究真正提供的是一个看待老问题的全新角度：一种独立于多数现有药物所依赖途径的细胞死亡方式，以及一幅不断完善的图景，用来说明为什么某些癌细胞比其他癌细胞更容易受到这一途径的影响。
常见问题
参考文献
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团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
