癌症疫苗与 HPV 疫苗：为什么预防和治疗的原理截然不同
HPV 疫苗在癌症发生前阻断病毒，而治疗性癌症疫苗则必须说服免疫系统攻击患者自身的肿瘤。
要点
- •HPV 疫苗通过在病毒感染开始前阻断感染来预防宫颈癌，而不是治疗已经存在的癌细胞。
- •HPV 感染是几乎所有宫颈癌的必要病因，因此预防感染也就能够预防癌症。
- •治疗性癌症疫苗试图训练免疫系统攻击患者自身的肿瘤细胞，这项任务从根本上比靶向外来病毒更困难。
- •免疫耐受，即免疫系统天生不愿攻击人体自身组织，是有效癌症疫苗面临的主要生物学障碍。
- •新抗原是由肿瘤内部突变产生的独特蛋白质，它们对免疫系统而言更像外来物，是个体化疫苗的有前景靶点。
- •sipuleucel-T 已获批用于晚期前列腺癌，是首个获 FDA 批准的治疗性癌症疫苗，并在一项随机试验中显示出有限的生存获益。
- •mRNA 技术因传染病疫苗而广为人知，目前正被实验性地用于传递患者特异性肿瘤突变的相关指令。
- •肿瘤异质性，即同一肿瘤内的细胞携带不同突变，仍然是实现持久癌症疫苗反应的重要障碍。
有两种截然不同的医疗产品都被称为“癌症疫苗”，而这个共同的名称掩盖了它们实际作用上的巨大差异。其中一种是 HPV 疫苗，接种对象是健康人群，通常是青少年，而且是在癌症可能出现的许多年之前接种。另一种是治疗性癌症疫苗，接种对象是已经患有肿瘤的人，希望借此让其免疫系统对肿瘤发起攻击。这两者几乎是在完成相反的任务，因此所需要的科学原理也几乎完全不同。
预防感染，而不是治疗肿瘤
几乎所有宫颈癌病例都可以追溯到人乳头瘤病毒（human papillomavirus，或 HPV）感染。对世界各地宫颈肿瘤开展的大型研究发现，几乎所有肿瘤中都存在这种病毒，这也是 HPV 感染被认为是宫颈癌必要病因的原因。这一发现源于对某些病毒如何诱发癌症的研究，并彻底改变了科学家对癌症预防的认识。
如果病毒是触发因素，那么阻止病毒就应该能够阻止癌症。HPV 疫苗正是以这种方式发挥作用的。它训练免疫系统识别致癌性 HPV 毒株表面的蛋白质，这样一旦人体接触到病毒，免疫系统就能在病毒建立持续性感染之前将其清除。没有持续性感染，就不会出现那些经过多年发展、最终可能转变为宫颈癌的细胞变化。这被称为预防性疫苗：它在疾病开始前预防疾病，就像麻疹疫苗预防麻疹一样。
这种比较很重要，因为麻疹病毒和 HPV 都是外来入侵者。免疫系统非常擅长识别来自体外的物质。而已经在人体自身细胞内形成的癌症，则是一个复杂得多的问题。
为什么人体不会把肿瘤当作外来物
肿瘤并不是外来入侵者。它由患者自身的细胞生长而来，携带的蛋白质和遗传机制大多与健康组织相同。免疫系统内置了能够阻止其攻击人体自身细胞的“刹车”，这种保护机制称为免疫耐受。如果没有这些刹车，免疫系统就会不断损伤正常器官。
当目标是攻击癌症时，同一套保护机制反而会对患者不利。治疗性癌症疫苗必须设法说服免疫系统：尽管某一组细胞看起来大多属于“自身”，但它们仍然值得受到攻击。对肿瘤如何随着时间推移与免疫系统相互作用的研究——肿瘤有时会抑制免疫系统，有时又会激活免疫系统——显示出这种平衡有多么脆弱。要在不造成危险的前提下教会免疫系统克服耐受，其生物学难度远高于教会它识别一个显然来自体外的病毒。
找到值得靶向的目标
在任何疫苗发挥作用之前，科学家都需要找到一个靶点：也就是癌细胞上的某种能够被免疫系统识别和结合的分子。这些分子被称为肿瘤抗原，问题在于，其中许多也会以较低水平出现在健康细胞上。这种重叠使它们看起来更像“自身成分”，而不是明确的危险信号。
更有希望的一类靶点来自肿瘤生长过程中不断累积的突变。其中一些突变会使蛋白质发生足够大的改变，从而产生真正全新的成分——一种称为新抗原（neoantigen）的片段，它在健康组织中并不存在。黑色素瘤患者的早期试验显示，以患者自身肿瘤突变为基础构建的疫苗，可以引发针对这些新抗原的特异性免疫反应。由于每位患者的肿瘤都携带不同的突变组合，这种方法只能采取个体化疫苗的形式：根据某位患者的肿瘤 DNA 定制，而不是为所有人批量生产。
患者身上究竟测试过什么
治疗性癌症疫苗最明确的现实案例是 sipuleucel-T，它已获批准用于治疗晚期、激素抵抗性前列腺癌男性患者。在一项随机试验中，它使生存期得到小幅延长。该治疗并不是注射一针标准化疫苗，而是先从患者血液中提取免疫细胞，在实验室中让这些细胞接触一种与前列腺相关的蛋白质，再将其输回患者体内，以启动免疫攻击。它仍是首个、也是迄今为止少数几个达到监管批准标准的治疗性癌症疫苗之一；其获益确实存在，但幅度有限，并不能治愈疾病。
个体化新抗原方法在研究环境中的推进速度超过了其在获批治疗中的进展。Dana-Farber Cancer Institute 的研究人员牵头开展了一项试验，根据黑色素瘤患者自身的肿瘤突变定制疫苗，发现这些疫苗能够同时诱导针对多种新抗原的免疫反应。大约在同一时期，由 Ugur Sahin 和 Özlem Türeci 领导的另一研究团队测试了相关方法，使用的是 mRNA 技术，即许多传染病疫苗背后的遗传指令技术；他们的公司后来因 COVID-19 疫苗研发而闻名。他们的黑色素瘤疫苗并没有编码病毒蛋白，而是编码患者自身的肿瘤突变，指导细胞产生这些蛋白，并促使免疫系统对其作出反应。两项研究都显示，这类个体化疫苗能够激活免疫系统，使其针对肿瘤特有的突变。但两项研究都没有显示出预防性疫苗通过彻底阻止感染而实现的那种广泛且持久的治愈效果。这些仍属于研究性方法，且测试对象人数相对较少。
仍然存在的障碍
即使是设计良好的新抗原疫苗，也会遇到另一个问题：肿瘤并不是完全均一的。对同一癌症不同区域的肿瘤进行详细测序显示，同一肿瘤内的细胞可能携带彼此不同的突变，这种现象称为肿瘤异质性。围绕一组新抗原构建的疫苗，可能会漏掉同一肿瘤其他部位的癌细胞，因为这些细胞从未携带那些特定突变，从而为癌症持续存在或复发留下空间。
再加上前文所述的免疫耐受问题，就更容易理解为什么尽管研究已经持续数十年，治疗性癌症疫苗的进展仍慢于预防性疫苗。靶向病毒相对简单：无论 HPV 感染的是哪一个宫颈细胞，其蛋白质看起来都相同。相比之下，肿瘤可能是一个不断变化、内部存在差异的目标，同时还与患者自身的健康组织相似。
一个名称下的两个不同目标
HPV 疫苗之所以成功，是因为它解决了一个更简单的问题：在感染有机会导致癌症之前阻止感染。治疗性癌症疫苗试图完成的任务困难得多：它要求免疫系统识别并摧毁那些看起来大多与人体自身细胞相同的细胞，而这些细胞位于一个可能已经包含多个遗传特征不同的癌细胞群体的肿瘤中。从 sipuleucel-T 获得批准，到个体化新抗原疫苗和基于 mRNA 的疫苗出现早期信号，相关领域确实取得了进展，但这种进展是渐进式的，而不是变革性的。个体化、靶向突变的疫苗最终能否扩大生产规模，并在更多癌症类型中稳定发挥作用，仍是一个开放性问题，也是该领域正在积极探索的问题。
常见问题
参考文献
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团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
