为什么其他癌症对免疫治疗有反应，而胰腺癌却会产生耐药
较低的突变数量、厚重的纤维性屏障，以及类型不当的免疫细胞，共同解释了其中很大一部分差距；不过，少数例外表明，胰腺癌也可能对免疫治疗产生反应。
要点
- •免疫检查点抑制剂能让相当一部分黑色素瘤和肺癌患者获得持久反应，但很少能帮助胰腺癌患者。
- •与黑色素瘤或肺癌相比，胰腺肿瘤通常携带更少的DNA突变和新抗原，因此更不容易被免疫系统识别。
- •在不同癌症类型中，肿瘤突变负荷与PD-1阻断的反应相关，而胰腺癌往往在这两个指标上都处于较低水平。
- •一项早期的单药抗CTLA-4治疗试验显示，未经筛选的胰腺癌患者获益极小。
- •许多胰腺肿瘤周围都有致密的纤维性间质，会对血管造成物理性压迫，并限制免疫细胞和药物进入肿瘤。
- •胰腺肿瘤微环境通常由抑制免疫的细胞主导，而不是由杀死癌细胞所需的细胞毒性T细胞主导。
- •少数存在错配修复缺陷的胰腺肿瘤可能对PD-1阻断产生强烈反应，这表明决定免疫治疗反应的是肿瘤生物学特征，而不是肿瘤所在的器官。
- •CD40激动剂治疗，以及靶向间质或髓系细胞的联合治疗等实验性策略仍在积极研究中，但尚未被证实可作为标准治疗。
免疫检查点抑制剂改变了医生向晚期黑色素瘤或非小细胞肺癌患者介绍病情和治疗前景的方式。在临床试验中，这些癌症有相当一部分患者对解除免疫系统“刹车”的药物产生了持久且有意义的反应。胰腺癌却没有同样的成功经历。同类药物以相似方式进行试验时，只带来了零星且通常短暂的获益。理解其中原因，有助于揭示肿瘤如何躲避免疫系统，以及如何主动使免疫系统失去作用。
一种免疫系统几乎注意不到的肿瘤
其中一个原因始于肿瘤的DNA。癌细胞在生长过程中会不断积累突变，其中一些突变会产生称为新抗原的异常蛋白。这些蛋白片段看起来足够“异物化”，能够被免疫系统识别并攻击。肿瘤携带的突变越多——这一指标称为肿瘤突变负荷——通常就越会呈现出更多这类看起来像外来物的“标志”。黑色素瘤和肺癌通常受到日晒或烟草烟雾影响，往往携带大量突变。胰腺导管腺癌是最常见的胰腺癌类型，通常并非如此。比较不同癌症类型突变模式的研究显示，胰腺导管腺癌的突变负荷处于较低水平，相应的新抗原也更少，免疫细胞能够识别的目标因此更少。
突变负荷的差异，与药物反应的差异相一致。在多种癌症中，突变负荷较高的肿瘤往往更容易对PD-1阻断产生反应，而PD-1阻断正是许多免疫检查点抑制剂所采用的策略。胰腺癌往往在这两个指标上都处于较低水平：突变更少，对这种治疗方式的历史反应率也通常最低。
药物试验：令人失望的结果
临床实践印证了这一预测。一项早期试验在晚期胰腺癌患者中测试了单药、靶向CTLA-4的免疫检查点抑制剂，结果显示整个患者群体获益极小。这与当时黑色素瘤和肺癌采用靶向PD-1药物所取得的结果形成鲜明对比；在后两种癌症中，有相当一部分患者获得了持久反应。这种差距表明，胰腺癌并不只是同一种疾病的“较慢版本”，而是具有根本不同的免疫环境。
由瘢痕样组织形成的物理屏障
突变数量低只是其中一部分原因。许多胰腺肿瘤还会在自身周围形成异常厚重的纤维性、瘢痕样组织层，称为硬化性间质。这些组织可能构成肿瘤总质量的大部分，重量甚至常常超过癌细胞本身。追踪这种间质的实验室研究发现，它的密度足以对血管造成物理性压迫，阻断血液供应，也使免疫细胞或药物更难抵达肿瘤。它与其说像一堵带有门的墙，不如说像一群挤得严严实实的人，细胞必须用力挤过才能前进。
出现的是类型不当的免疫细胞
即使免疫细胞能够到达胰腺肿瘤，它们通常也不是发挥攻击作用的那一类。对胰腺肿瘤进行细胞特征分析的研究发现，肿瘤中充斥着抑制免疫攻击、而不是执行免疫攻击的细胞：被重新编程、转而支持肿瘤而非与其作战的巨噬细胞；能够抑制免疫反应的特殊骨髓来源细胞；以及调节性T细胞——它们的正常职责是限制免疫系统，但在这里却被重新引导来保护癌症。真正能够杀死肿瘤细胞的细胞毒性T细胞则相对稀少。研究人员将这种模式称为“冷”肿瘤，即在免疫学上较为安静；这与黑色素瘤中更常见的、被大量免疫细胞浸润的“热”肿瘤形成对比，而免疫检查点抑制剂通常在后者中效果最好。
将T细胞推开的成纤维细胞
间质并不是单纯的惰性支架。参与构建间质的细胞——癌症相关成纤维细胞——会主动发出信号，使T细胞无法靠近。实验室研究发现，这些成纤维细胞会释放一种称为CXCL12的化学信使；它似乎会引导T细胞停留在肿瘤边缘，而不是进入肿瘤内部。在小鼠模型中，阻断这一单一信号后，靶向PD-L1的免疫检查点抑制剂的效果明显优于单独使用时。能否在人类中安全且有效地阻断这一信号，仍是一个尚未解决的问题，但这提示间质是耐药过程中的主动参与者，而不仅仅是被动屏障。
当生物学特征胜过肿瘤部位：例外情况
并非所有胰腺肿瘤都表现出这种模式，而这些例外情况也提供了重要信息。少数胰腺癌存在DNA错配修复缺陷。DNA错配修复系统通常会在细胞分裂时纠正复制错误。患有这种缺陷的肿瘤，无论发生在身体哪个部位，都会迅速积累突变并产生大量新抗原。临床试验数据表明，包括胰腺癌在内的错配修复缺陷肿瘤，无论起源于哪个器官，都可能对PD-1阻断产生强烈反应。这一发现重新定义了问题：胰腺癌的耐药性可能较少取决于胰腺本身，而更多取决于某个具体肿瘤所具有的生物学特征。
质量可能与数量同样重要。对胰腺癌少数长期生存者进行的基因组分析——这项工作与Vinod Balachandran的研究团队有关——发现，他们的肿瘤携带的新抗原具有独特的分子特征，而这些特征与更强的免疫识别相关。关键可能不仅在于肿瘤产生了多少异常蛋白，还在于这些蛋白在免疫系统看来有多像真正的外来物。
尝试改变“战场”
这些发现推动了旨在让胰腺肿瘤更容易被识别、也更容易受到攻击的实验性策略。其中一种方法使用能够激活CD40的抗体。CD40是免疫细胞上的一种受体，这种方法可重新编程肿瘤相关巨噬细胞，并使周围的间质变得松散。在Gregory Beatty团队领导的研究中，这一策略在小鼠模型中显示出对胰腺肿瘤的活性；在一项早期人体试验中，与化疗联合使用时也显示出活性。其他实验性策略则直接针对具有免疫抑制作用的髓系细胞，或试图阻断使T细胞无法进入肿瘤的化学信号。
这些联合治疗方法——将免疫检查点抑制剂与改变间质或靶向髓系细胞的药物联用——都还不是已确立的治疗方式。它们仍在临床试验中接受积极研究；截至目前，还没有一种超出这一研究阶段，成为常规使用的治疗方法。
事实证明，胰腺癌对免疫治疗的耐药性有多个层面：肿瘤一开始往往就不太像外来物；肿瘤周围形成了阻止免疫细胞进入的物理屏障；免疫环境中还充斥着不适合完成攻击任务的细胞。每一层屏障单独来看或许都可以克服，但它们叠加在一起，使那些在其他癌症中效果很好的免疫检查点抑制剂难以发挥作用。错配修复缺陷肿瘤，以及少数携带特别容易被识别的新抗原的长期生存者，表明这种屏障并非绝对无法突破。联合治疗策略能否在更广泛的患者中复制这种成功，仍是胰腺癌研究中最重要的开放性问题之一。
常见问题
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团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
