血液检查中的肿瘤标志物能告诉你什么（以及不能告诉你什么）
深入了解 PSA、CA-125、CEA 及其他血液标志物究竟测量什么，以及为什么单凭一个数值通常无法确定是否患有癌症
要点
- •肿瘤标志物是由癌细胞或身体对癌症的反应产生的蛋白质，有时可以在血液样本中测量到。
- •目前没有任何一种基于血液的肿瘤标志物仅凭自身的准确性就足以诊断癌症；确认诊断仍需要影像学检查和组织活检。
- •大型随机试验发现，PSA 前列腺癌筛查对死亡率的影响有限且结果不一致，同时存在真实的过度诊断和过度治疗风险。
- •一项大型随机试验显示，基于 CA-125 的卵巢癌筛查并未带来明确的死亡率获益，而且假阳性可能导致不必要的手术。
- •CEA 主要用于监测结直肠癌的治疗反应和发现复发，而不是用于筛查或初始诊断。
- •AFP 有助于监测肝癌和某些生殖细胞肿瘤，但单独用于发现早期疾病时，敏感性和特异性有限。
- •将蛋白质标志物与循环肿瘤 DNA 结合的多分析物血液检测在癌症发现方面显示出潜力，但仍属于新兴方法，尚未得到充分验证。
- •无论肿瘤标志物结果升高还是正常，都不应单独解读；具体背景、影像学检查和活检结果都很重要。
肿瘤标志物通常是一种在血液中含量高于正常水平的蛋白质。有时，它是由癌细胞直接产生的；有时，它的出现则是因为身体正在对肿瘤的存在作出反应。无论是哪种情况，肿瘤标志物检测的基本思路都很简单：测量这种物质的水平，并利用这一数值了解一些与癌症有关的信息。
这种简单性很有吸引力，这也是肿瘤标志物检测受到广泛关注的部分原因。但临床指南明确指出了一个关键局限：目前没有任何一种基于血液的肿瘤标志物，仅凭自身的准确性就足以诊断癌症。确认癌症诊断仍需要影像学检查和组织活检，即直接检查一小块可疑组织样本。标志物水平可以提高怀疑程度，或帮助指导下一步处理，但不能替代这种直接确认。
为什么数值升高并不自动意味着癌症
要理解其中的原因，可以先想想任何检测都可能在哪两个方向上出错。检测可能漏掉真正患病的人，也可能把没有患病的人标记出来。统计学家将这两种特征称为敏感性和特异性：敏感性是检测发现真实病例的能力，特异性是检测避免在健康人中产生误报的能力。一项良好的筛查检测需要在这两方面都表现出色。
大多数肿瘤标志物至少在其中一方面存在不足。会因癌症而升高的蛋白质，也常常会因其他原因升高，例如炎症、感染、良性增生，甚至不同个体之间的正常差异。这样一来，健康人也可能得到看似阳性的结果。这称为假阳性，其重要性在于，它可能导致进一步检查、焦虑，有时还会引发侵入性操作，而实际上患者从未患有癌症。
反过来也一样。有些早期癌症产生的标志物不足以达到异常水平，因此正常结果并不能提供保证。肿瘤标志物检测有点像一套通过振动来触发的汽车警报器：它有时能发现闯入，但经过的卡车也可能让它响起，而在一次安静、谨慎的盗窃过程中，它也可能保持沉默。无论是数值升高还是结果正常，单独来看都无法说明全部情况。
前列腺癌的启示：PSA 筛查试验揭示了什么
前列腺特异性抗原（PSA）是由前列腺产生的一种蛋白质，也是医学界研究最深入的肿瘤标志物之一。两项大型随机试验——一项在美国开展，另一项覆盖多个欧洲国家——对大量男性进行了多年随访，以观察常规 PSA 筛查是否真的能够降低死亡率。结果并不一致，而且即使有益，程度也很有限：筛查发现了更多早期癌症，但对降低前列腺癌死亡率的影响很小，并且两项试验的结果并不一致。
更棘手的问题是过度诊断，即发现了一些生长极其缓慢、原本永远不会引起症状或缩短男性寿命的癌症。发现这些癌症后，患者接受了实际治疗，包括手术和放疗，也承受了真实的副作用，而这些疾病可能根本不需要治疗。如今，PSA 的经历已成为肿瘤学中最清楚的警示案例，说明一种有用的生物学信号，仍可能并不适合作为面向一般人群的筛查工具。
为什么 CA-125 没有成为卵巢癌筛查检测
CA-125 是一种在卵巢癌中常常升高的蛋白质，因此自然会成为早期发现卵巢癌的候选标志物。一项在英国开展的大型随机试验直接检验了这一想法：多年间，研究人员使用 CA-125 测量和超声检查，对数万名女性进行筛查。尽管试验规模大、持续时间长，但结果并未显示接受筛查的女性卵巢癌死亡率明显下降。
CA-125 在许多常见的非癌症情况下也会升高，包括子宫内膜异位症、子宫肌瘤，甚至月经本身。在筛查环境中，这种特异性不足会转化为假阳性，而卵巢癌筛查中的假阳性并非小事。它们可能导致不必要的手术，切除后来证实健康的卵巢。CA-125 试验的结果进一步印证了 PSA 已经显示出的规律：一种与癌症真实生物学过程相关的标志物，并不会自动成为适用于普通人群的有效筛查检测。
这些标志物在哪些情况下真正有用
这并不意味着肿瘤标志物毫无用处。它们真正的价值通常体现在癌症已经确诊之后，而不是确诊之前。癌胚抗原（CEA）就是一个很好的例子。CEA 不用于筛查或诊断结直肠癌，但一旦患者正在接受结直肠癌治疗，随着时间追踪 CEA 有助于判断治疗是否有效；如果癌症复发，也可能提供较早的信号。
甲胎蛋白（AFP）在肝癌以及某些起源于生殖细胞的肿瘤——称为生殖细胞肿瘤——中发挥类似的辅助作用。它主要用于监测，通常与影像学检查结合，而不是单独用于发现早期疾病；相当一部分早期肝癌不会使 AFP 升高到足以仅凭该标志物被发现的程度。另一种相关标志物 CA 19-9 有时也以类似方式用于监测胰腺癌，但同样需要注意，影响胆管或胰腺的非癌症疾病也可能使其水平升高。
共同的关键在于背景信息。这些标志物最适合用于随着时间观察已知癌症，将患者自身的数值与其自身的基线进行比较，而不是对没有既往诊断的人给出简单的是或否的结论。
一种较新的方法：液体活检和多分析物检测
近年来，研究人员尝试通过同时检测多种指标，来绕开单一蛋白质标志物的局限。一项值得注意的研究将多种蛋白质的测量结果与循环肿瘤 DNA 的片段结合起来。循环肿瘤 DNA 是肿瘤细胞释放到血液中的少量遗传物质，这种策略有时被称为液体活检。2018 年，由包括 Joshua Cohen 及其同事在内的研究团队开展的这项研究显示，这种联合方法可以从血液样本中发现多种可通过手术治疗的癌症，并大致判断其来源部位。
这是一个令人鼓舞的方向，但仍处于早期阶段。结合多种并不完美的信号可以提高总体准确性，但并不能自动解决假阳性和漏诊病例这些根本问题。对于大多数用途而言，这些多分析物和液体活检方法仍处于研究阶段。它们目前还不能取代影像学检查和组织活检来诊断癌症，尽管这仍是一个活跃且不断发展的研究领域。
正确看待一个数值
贯穿 PSA、CA-125、CEA、AFP 以及较新的血液检测的共同点是：肿瘤标志物是线索，而不是结论。结果升高可能值得进一步调查。结果正常也不能排除癌症。是否进行检测以及如何解读结果，取决于个人病史、症状和其他检查结果，而不能只看标志物数值。
在日常谈话中，这种细微差别很容易被忽略，因为高于正常范围的实验室结果可能让人感觉本身就是诊断。但研究记录说明事实并非如此：这些检测之所以具有临床价值，是因为它们在特定情况下被谨慎使用，并与影像学检查和组织学确认结合，而不是作为独立的癌症检查。未来较新的联合血液检测是否会改变这种平衡，仍是该领域正在研究的开放性问题。
常见问题
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团队审阅: 本文由以下人员审阅 Canceria Research Team
