لماذا يرتبط الالتهاب المزمن ببعض أنواع السرطان؟

يكون الالتهاب عادةً علامة على أن الجسم يعمل بصورة سليمة. يتحول الجرح إلى اللون الأحمر ويتورم، وتتدفق الخلايا المناعية إليه، ثم يلتئم الجرح ويخف التورم خلال أيام. هذا هو الالتهاب الحاد، وهو التهاب وقائي.

أما الالتهاب المزمن فمختلف. فهو حالة مطوّلة من تنشيط المناعة قد تستمر لأشهر أو سنوات، وغالبًا من دون الاحمرار أو الألم اللذين يربطهما الناس عادةً بكلمة «التهاب». وبدلًا من أن تنتهي الاستجابة المناعية، تظل مستمرة بدرجة منخفضة في الخلفية، أحيانًا في عضو واحد، وأحيانًا في أنحاء الجسم كله.

ليست فكرة أن هذا النوع من التهيج طويل الأمد قد يؤدي إلى السرطان جديدة. ففي القرن التاسع عشر، لاحظ الطبيب رودولف فيرشو أن الأورام تنشأ غالبًا في مواضع التهيج المزمن، واقترح وجود صلة بين الأمرين، قبل وقت طويل من فهم الجينات أو الإشارات الخلوية. ومنذ ذلك الحين، تعاملت الأبحاث الحديثة مع الالتهاب المزمن باعتباره واحدًا من عدة ظروف مساعدة تمكّن الخلايا السرطانية من اكتساب الصفات التي تحتاج إليها للنمو والبقاء والانتشار، وليس سببًا مباشرًا بمفرده.

كيف يمكن للاستجابة المناعية المستمرة أن ت favor نمو الأورام

عندما يصبح الالتهاب مزمنًا، تتغير البيئة النسيجية. تبدأ الخلايا المناعية والبيئة الدقيقة للورم، أي مزيج الخلايا والأوعية الدموية والجزيئات الإشارية المحيطة بالورم النامي، في إنتاج تدفق مستمر من السيتوكينات، وهي بروتينات صغيرة تستخدمها الخلايا للتواصل مع بعضها بعضًا. وخلال دفعات قصيرة، تنسّق هذه الإشارات عملية الالتئام. لكن عندما تستمر سنوات، قد تشجع بدلًا من ذلك الخلايا القريبة على الانقسام بوتيرة أكبر، وعلى مقاومة الإشارات الطبيعية التي كانت ستخبر الخلية المتضررة بأن تموت.

تتمثل إحدى الصلات الجزيئية الرئيسية بين الالتهاب ونمو الورم في نظام إشارات يُسمى مسار NF-κB. في الظروف الطبيعية، يُفعَّل NF-κB لفترة وجيزة أثناء الاستجابة المناعية، ثم يتوقف مجددًا. لكن عندما تكون المحفزات الالتهابية مزمنة، قد يظل NF-κB نشطًا في الخلايا المحيطة، ويساعد هذا النشاط المطوّل الخلايا الخبيثة على البقاء أمام ضغوط كانت ستؤدي إلى موتها عادةً. وأظهرت الأبحاث التي أُجريت على نماذج الفئران المصابة بالتهاب الكبد أن هذا المسار يمكن أن يعمل كمحفز حقيقي للورم، وليس مجرد عامل مرافق للعملية الالتهابية.

عندما ينتهي الأمر بالخلايا المناعية إلى مساعدة الورم بدلًا من مهاجمته

البلعميات هي خلايا مناعية تتمثل مهمتها عادةً في إزالة الأنسجة المتضررة والحطام والميكروبات الغازية. لكن داخل البيئة المزمنة الالتهاب للورم، يجري استقدام بعض البلعميات وإعادة برمجتها فعليًا. وبدلًا من مهاجمة الخلايا غير الطبيعية المحيطة بها، قد ينتهي الأمر بهذه البلعميات المرتبطة بالورم إلى دعم نمو الورم، والمساعدة على تكوين أوعية دموية جديدة، ومساعدة الخلايا السرطانية على غزو الأنسجة القريبة والانتشار إلى أماكن أخرى من الجسم.

يشبه الأمر إلى حد ما استدعاء رجال إطفاء يبدأون، بعد وصولهم إلى الموقع، في تغذية النيران بدلًا من إخمادها. وهذا لا يعني أن الجهاز المناعي يعمل عمومًا ضد الجسم، بل يعني أن القواعد الطبيعية للسلوك المناعي يمكن أن تُستغل داخل البيئة الكيميائية الخاصة بالورم.

أمراض وعدوى محددة تهيئ هذه الظروف

توضح عدة حالات مزمنة مدروسة جيدًا كيف يحدث ذلك في الأنسجة الفعلية. يواجه الأشخاص المصابون بالتهاب القولون التقرحي طويل الأمد، وهو مرض التهابي مزمن في الأمعاء، زيادة قابلة للقياس في خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم على المدى الطويل، وهو نمط وُثّق للمرة الأولى في دراسات سكانية قبل عقود. ويبدو أن دورات الضرر النسيجي والإصلاح المتكررة في بطانة الأمعاء الملتهبة تهيئ أرضية خصبة لنوع التغيرات الخلوية التي تؤدي إلى السرطان.

وتروي العدوى قصة مشابهة في أعضاء أخرى. فالعدوى المزمنة ببكتيريا Helicobacter pylori تسبب التهابًا طويل الأمد في بطانة المعدة، وترفع بدرجة كبيرة خطر الإصابة بسرطان المعدة. كما تؤدي العدوى المستمرة بفيروس التهاب الكبد B أو C إلى التهاب متواصل في الكبد، وهو عامل رئيسي يسهم في سرطان الكبد على مستوى العالم. وبالنظر إلى هذه الأمور مجتمعة، يُقدَّر أن العدوى المزمنة من هذا النوع مسؤولة عن نسبة كبيرة من السرطانات المشخَّصة عالميًا، وهو أحد أسباب اعتبار السيطرة على عدوى مثل هذه جزءًا مهمًا من جهود الوقاية من السرطان.

وتضيف السمنة نسخة أقل وضوحًا من النمط نفسه. إذ ترتبط زيادة الدهون في الجسم بحالة من الالتهاب المزمن منخفض الدرجة، تنتشر في أنحاء الجسم بدلًا من تمركزها في عضو واحد، وقد ارتبط هذا الالتهاب الجهازي بزيادة خطر الإصابة بعدة أنواع مختلفة من السرطان. وعلى خلاف العدوى أو مرض الأمعاء، لا يوجد موضع ملتهب واحد يمكن الإشارة إليه، وهو أحد أسباب استغراق ترسيخ هذه الصلة وقتًا أطول.

هل يؤدي تقليل الالتهاب فعلًا إلى خفض خطر الإصابة بالسرطان؟

إذا كان الالتهاب المزمن يساعد على تهيئة الظروف للسرطان، يبرز سؤال واضح: هل تؤدي مقاومته إلى الحماية من السرطان؟ تأتي أوضح الأدلة حتى الآن من المتابعة طويلة الأمد للتجارب العشوائية التي تناول فيها المشاركون الأسبرين يوميًا، وهو دواء يقلل الإشارات الالتهابية من خلال حجب إنزيمات COX المشاركة في إنتاج الجزيئات الالتهابية. وأظهرت البيانات المجمعة من المرضى الذين سُجّلوا في الأصل في هذه التجارب لأسباب أخرى وجود ارتباط بين استخدام الأسبرين بانتظام وانخفاض وفيات السرطان على المدى الطويل.

هذه النتيجة مثيرة للاهتمام فعلًا، لكنها تنطوي على حدود حقيقية. فلم تُصمَّم هذه التجارب تحديدًا لاختبار الأسبرين بوصفه استراتيجية للوقاية من السرطان، كما أن للأسبرين مخاطره الخاصة، ومنها النزيف، التي يجب موازنتها مقابل أي فائدة محتملة. ولا تدعم هذه الأدلة بدء تناول الأسبرين من تلقاء نفسك لخفض خطر السرطان، كما أنها لا تقول شيئًا عن الأنظمة الغذائية أو المكملات أو تغييرات نمط الحياة التي تُسوَّق على أنها علاجات مضادة للالتهاب.

ما الذي يعنيه هذا للمرضى، وما الذي لا يعنيه

الالتهاب المزمن عامل مساهم واحد من بين عوامل كثيرة يمكن أن تؤثر في حدوث السرطان وطريقة تطوره، وليس سببًا مؤكدًا. فالغالبية العظمى من الأشخاص الذين يعيشون مع مرض التهابي في الأمعاء أو التهاب الكبد المزمن أو السمنة لا يُصابون بالسرطان أبدًا. وما تُظهره الأدلة هو نمط معين: فالأنسجة التي تتعرض لإجهاد التهابي مطوّل تكون أكثر عرضة للتغيرات الخلوية التي يستغلها السرطان، عبر مسارات مثل NF-κB وخلايا مثل البلعميات المرتبطة بالورم، التي يمكن توجيهها لمصلحة الورم.

وقد أسهم فهم هذا النمط بالفعل في تشكيل الممارسة الطبية، بدءًا من إجراء فحوص أكثر تقاربًا للكشف عن السرطان لدى الأشخاص المصابين بالتهاب القولون طويل الأمد، وصولًا إلى الدفع نحو علاج عدوى التهاب الكبد والسيطرة على H. pylori. أما ما إذا كانت الطرق الأكثر استهدافًا لتهدئة الالتهاب المزمن قادرة على خفض خطر الإصابة بالسرطان بصورة ملموسة لدى الأشخاص الأصحاء عمومًا، فلا يزال سؤالًا قيد البحث ولم يُحسم بعد.