Por qué el cáncer causa una pérdida grave de peso y desgaste muscular que la comida no puede corregir

Muchas personas imaginan la pérdida de peso relacionada con el cáncer como una simple consecuencia de comer menos. El paciente siente náuseas, se salta comidas y pierde peso. Sin embargo, en muchos pacientes con cáncer ocurre algo mucho más complejo dentro del organismo. Se trata de un proceso biológico llamado caquexia por cáncer, que sigue consumiendo músculo y grasa incluso cuando hay calorías disponibles y las personas comen con normalidad. Comprender por qué ocurre ayuda a explicar algunos de los aspectos más frustrantes y peligrosos de la atención oncológica.

Un síndrome, no hambre simple

En 2011, médicos e investigadores alcanzaron un consenso internacional, dirigido por el médico e investigador Kenneth Fearon y sus colegas, sobre qué define realmente la caquexia por cáncer. Según esa definición, la caquexia consiste en una pérdida continua de masa muscular esquelética, el tejido magro que forma los músculos del cuerpo, con o sin pérdida de grasa. Es importante destacar que no puede revertirse por completo únicamente mediante el apoyo nutricional convencional.

Este último punto diferencia la caquexia de la inanición común. Una persona que simplemente no come lo suficiente normalmente recuperará el peso perdido cuando su ingesta de alimentos vuelva a la normalidad. Una persona con caquexia por cáncer a menudo no lo hará, incluso con un aporte adecuado de calorías y proteínas. La pérdida muscular continúa porque el problema no es la falta de combustible, sino un cambio en la manera en que el organismo procesa el combustible que tiene.

La respuesta inmunitaria del organismo vuelve el metabolismo contra sí mismo

Gran parte de este cambio se debe a la inflamación. Los tumores y la respuesta del sistema inmunitario frente a ellos liberan pequeñas proteínas de señalización llamadas citocinas, entre ellas IL-6 y TNF-alpha, que normalmente ayudan a coordinar las defensas del organismo contra las infecciones o las lesiones. En la caquexia por cáncer, estas citocinas circulan de forma persistente en niveles elevados y viajan mucho más allá del propio tumor.

Llegan al hígado, al cerebro y al músculo esquelético, donde empujan al metabolismo hacia un estado de desgaste: mayor degradación de tejidos, menor formación de tejidos y un mayor gasto energético en reposo. Por eso la caquexia suele describirse como un proceso sistémico que afecta a todo el organismo, en lugar de algo limitado a la zona donde está creciendo el tumor.

Cómo se degrada el músculo desde el interior

El músculo se encuentra en renovación constante. Las células están formando proteínas y degradándolas continuamente, y el músculo sano mantiene un equilibrio aproximado entre ambos procesos. En la caquexia por cáncer, ese equilibrio se inclina marcadamente hacia la degradación. Un sistema celular de eliminación llamado sistema ubiquitina-proteasoma, que normalmente marca y elimina las proteínas dañadas o innecesarias, se vuelve hiperactivo en el tejido muscular. Comienza a desmantelar proteínas musculares sanas más rápido de lo que el organismo puede reemplazarlas, como un equipo de reciclaje al que le ordenaran trabajar horas extra con materiales que en realidad no son residuos.

Otra vía, relacionada pero independiente, contribuye al problema. La miostatina y la activina son moléculas de señalización que normalmente actúan como un freno natural del crecimiento muscular a través de un receptor llamado ActRIIB. Cuando esta vía se vuelve hiperactiva, refuerza la señal de degradación y suprime la capacidad del músculo para reconstruirse. En ratones con cáncer, bloquear el receptor ActRIIB revirtió el desgaste muscular y prolongó la supervivencia, un resultado llamativo de un estudio preclínico de 2010. Este hallazgo no significa que la misma estrategia funcione en pacientes humanos. Sin embargo, sí señala pasos específicos del proceso de desgaste que eventualmente podrían ser objetivos terapéuticos.

Por qué disminuye el apetito

El desgaste muscular por sí solo no explicaría por qué tantos pacientes con cáncer también pierden el interés por comer, incluso por alimentos que antes disfrutaban. Parte de la respuesta se encuentra en una proteína producida por el tumor llamada GDF15, también conocida como MIC-1. GDF15 circula por el torrente sanguíneo y actúa sobre un receptor situado en el centro cerebral que controla el apetito, transmitiendo efectivamente al organismo la señal de que ya está lleno.

En estudios con animales, bloquear esta señal, ya fuera eliminando GDF15 o interfiriendo con su receptor, revirtió la pérdida de apetito y la pérdida de peso similar a la caquexia que la acompañaba. Al igual que los trabajos sobre ActRIIB, estos hallazgos proceden de modelos animales y no de tratamientos humanos confirmados. Aun así, ayudan a explicar por qué la pérdida de apetito en el cáncer no es simplemente psicológica ni únicamente un efecto secundario del tratamiento. Puede estar impulsada directamente por una molécula que produce el propio tumor.

El tejido graso no solo se reduce: cambia

La pérdida de grasa en la caquexia no consiste únicamente en que las células grasas vacíen sus reservas, aunque eso sí ocurre mediante un proceso acelerado llamado lipólisis, que descompone la grasa almacenada en ácidos grasos que el organismo puede utilizar como combustible. En algunos pacientes, el propio tejido graso parece cambiar de características.

La grasa blanca, que normalmente solo almacena energía, puede adquirir propiedades de la grasa "parda", que genera calor; este proceso se conoce como pardeamiento. El tejido que experimenta pardeamiento quema más energía que la grasa normal, incluso en reposo, lo que contribuye al déficit energético general que impulsa la pérdida de peso. Combinados con una inflamación intensificada, estos cambios del tejido adiposo hacen que la caquexia agote las reservas energéticas del organismo desde más de una dirección al mismo tiempo.

Por qué la caquexia cambia la evolución del tratamiento

La caquexia no es simplemente un síntoma que acompaña al cáncer. La evidencia clínica muestra que afecta de forma independiente la capacidad de los pacientes para tolerar el tratamiento, cómo se sienten día a día y cuánto tiempo sobreviven, aparte de los efectos del propio tumor. Los pacientes con una pérdida muscular importante suelen tolerar dosis más bajas de tratamiento, presentar más complicaciones y comunicar una peor calidad de vida que los pacientes con tumores similares pero sin caquexia.

Esta es una de las razones por las que los profesionales clínicos evalúan cada vez más la masa muscular, y no solo el tamaño o el estadio del tumor, como un marcador significativo de cómo podría evolucionar la enfermedad de un paciente.

Intentos de tratar directamente la caquexia

Si la pérdida de apetito y la degradación muscular tienen factores moleculares identificables, es natural preguntarse si los fármacos dirigidos contra ellos podrían ayudar. Un enfoque probado en ensayos clínicos utiliza un agonista del receptor de la grelina, un fármaco diseñado para imitar la hormona grelina, que estimula el hambre. Un fármaco llamado anamorelina se estudió en dos grandes ensayos aleatorizados de fase 3 en pacientes con cáncer de pulmón y caquexia.

Aumentó el apetito y el peso corporal en comparación con el placebo, pero no mejoró de forma fiable la fuerza ni la función muscular, y sus efectos sobre los resultados a más largo plazo fueron limitados. Los ensayos ilustran un patrón más amplio en la investigación de la caquexia: las intervenciones que abordan solo una parte del problema, ya sea el apetito, la inflamación o la degradación muscular, rara vez resuelven el síndrome por sí solas, porque normalmente hay varias vías activas al mismo tiempo.

Vivir con caquexia mientras continúa la investigación

Nada de esto significa que la nutrición sea irrelevante para una persona con cáncer. Mantener un aporte adecuado de proteínas y calorías sigue siendo importante para el bienestar, la fuerza y la tolerancia al tratamiento. Sin embargo, la evidencia indica que la pérdida de peso inexplicada o el desgaste muscular en un paciente con cáncer no son problemas que la comida por sí sola pueda resolver, y no deben considerarse un fracaso de la alimentación o de la fuerza de voluntad.

Se trata de un síndrome biológico con factores propios, varios de los cuales los investigadores solo han descrito en detalle durante las últimas dos décadas. Cualquier persona que note una pérdida de peso inexplicada o debilidad durante el tratamiento contra el cáncer debería comentarlo con su equipo de atención oncológica, ya que reconocer la caquexia pronto podría abrir más opciones que esperar hasta que esté avanzada. Los mecanismos descritos aquí —la señalización inflamatoria, la renovación de las proteínas musculares, las señales tumorales que suprimen el apetito y los cambios en el tejido graso— están ahora razonablemente bien caracterizados. Convertir ese conocimiento en tratamientos que ayuden de forma fiable a los pacientes sigue siendo un desafío abierto y activo.