Cómo las células cancerosas reconfiguran su suministro de combustible — y por qué la dieta no puede adelantarse a ellas tan fácilmente

Las células cancerosas necesitan enormes cantidades de combustible para seguir dividiéndose, y muchas obtienen ese combustible de una manera extraña. En lugar de quemar la glucosa como lo hacen la mayoría de las células sanas, dependiendo principalmente de un proceso basado en el oxígeno, convierten la glucosa en un subproducto llamado lactato incluso cuando hay abundante oxígeno. Este patrón se denomina efecto Warburg, en honor al científico alemán Otto Warburg, quien lo describió por primera vez hace décadas. Quemar el azúcar de esta manera tan rápida y rudimentaria —mediante una vía llamada glucólisis— produce mucha menos energía utilizable por molécula de glucosa que la vía basada en el oxígeno que la mayoría de las células sanas prefieren. Sin embargo, la eficiencia quizá no sea lo más importante.

Pensemos en ello como una fábrica que sustituye una cadena de montaje lenta y meticulosa por otra más rápida y rudimentaria. La cadena más rápida consume las materias primas con rapidez, pero también produce rápidamente las piezas terminadas. Una célula que se divide necesita algo más que energía: necesita materia prima para fabricar nuevas membranas, nuevo ADN y nuevas proteínas. Ejecutar la glucólisis a gran velocidad proporciona muchos de esos componentes básicos como efecto secundario, aunque en el proceso desperdicie energía.

Esta reconfiguración del uso del combustible no es un detalle menor de la biología del cáncer. Se considera una de las características distintivas del cáncer, junto con otras funciones esenciales como la capacidad de una célula para seguir creciendo cuando no debería y su capacidad para eludir las señales que normalmente indican a una célula dañada que muera. Los investigadores consideran que la reprogramación metabólica es fundamental para el desarrollo de los tumores, y no un efecto secundario incidental del crecimiento.

Dicho esto, el efecto Warburg no es una regla universal. No todas las células tumorales dependen de él en la misma medida, y el comportamiento metabólico varía según el tipo de cáncer, e incluso entre células de un mismo tumor. Algunas regiones de un tumor pueden depender mucho de la glucólisis, mientras que otras cercanas siguen dependiendo considerablemente del metabolismo basado en el oxígeno.

Los interruptores que determinan cómo una célula utiliza su energía

Las células no eligen al azar su estrategia de uso del combustible. Dos proteínas actúan como interruptores centrales: leen el estado energético y nutricional de la célula y ajustan su comportamiento en consecuencia. Una de ellas, llamada mTOR, detecta la abundancia de nutrientes y las señales de crecimiento, e impulsa a las células a crecer y dividirse. Cuando está hiperactiva, algo que ocurre con frecuencia en el cáncer, mantiene activadas las señales de crecimiento incluso cuando no deberían estarlo.

El otro interruptor, AMPK, actúa casi en sentido opuesto. Se activa cuando la energía de una célula disminuye y funciona como una luz de advertencia de poco combustible que ralentiza el crecimiento y orienta a la célula a conservar energía en lugar de gastarla. En muchos cánceres, este freno está debilitado o es evitado, lo que ayuda a explicar por qué las células tumorales siguen creciendo incluso en condiciones que normalmente obligarían a una célula sana a replegarse.

Las hormonas también son importantes. La insulina y una hormona relacionada que promueve el crecimiento actúan sobre estas mismas vías de crecimiento, y algunos estudios han relacionado niveles más altos de esta señalización con un mayor riesgo de cáncer. Este es uno de los fundamentos biológicos del interés por el azúcar en sangre y la insulina como factores que podrían ajustarse mediante la dieta: una hipótesis que se analiza más adelante.

Un tercer interruptor responde no a los nutrientes, sino al oxígeno. Muchos tumores sólidos contienen regiones donde el oxígeno escasea, una condición llamada hipoxia. En estas condiciones, una proteína denominada HIF-1α se activa y enciende genes que aumentan la captación de glucosa y la glucólisis, ayudando a las células a adaptarse a zonas con poco oxígeno que, de otro modo, las privarían de energía. Esta es una de las razones por las que el metabolismo tumoral puede verse diferente dependiendo de la parte del tumor en la que se encuentre una célula.

El azúcar no lo explica todo

La glucosa recibe la mayor parte de la atención, pero no es el único combustible del que dependen muchas células cancerosas. Un gran número de células cancerosas también depende en gran medida de un aminoácido llamado glutamina, que utiliza no solo como fuente de energía de respaldo, sino también como materia prima para construir nuevas moléculas y mantener el equilibrio químico interno de la célula. En algunas células tumorales, el uso de glutamina va mucho más allá de lo necesario simplemente para fabricar proteínas y componentes del ADN, lo que sugiere que desempeña una función más amplia en el apoyo al crecimiento rápido.

Es tentador suponer que las células que realizan tanta glucólisis han abandonado esencialmente sus mitocondrias, las estructuras celulares que normalmente se encargan de la producción de energía basada en el oxígeno. Esta suposición no se sostiene bien. La función mitocondrial sigue siendo importante en la mayoría de las células cancerosas, ya que contribuye a generar los componentes necesarios para el crecimiento, mantener el equilibrio químico e incluso permitir que un tumor se disemine. En otras palabras, el metabolismo del cáncer no consiste en glucólisis en lugar de mitocondrias: normalmente son ambas, trabajando juntas de maneras que cambian según las condiciones.

Un proceso de reciclaje con dos caras

Otro proceso se relaciona con todo esto: la autofagia, un mecanismo que las células utilizan para descomponer y reciclar sus propios componentes desgastados. Está regulada en parte por los mismos interruptores que detectan los nutrientes descritos anteriormente. El papel de la autofagia en el cáncer es verdaderamente mixto. En las células en etapas iniciales, puede ayudar a suprimir el tipo de daño que conduce a la formación de tumores. Sin embargo, en tumores ya establecidos, el mismo proceso de reciclaje puede ayudar a las células cancerosas a sobrevivir durante periodos de estrés metabólico, por ejemplo, cuando escasean los nutrientes. El efecto que predomina parece depender en gran medida de la etapa de la enfermedad y del contexto celular específico, en lugar de seguir una regla fija.

¿Puede la dieta aprovechar estas diferencias?

Si muchas células cancerosas dependen de la glucosa y de la señalización de la insulina, ¿podría reducir el azúcar en sangre mediante la dieta ponerlas en desventaja? Este razonamiento sustenta el interés por las dietas cetogénicas en pacientes con cáncer. La idea es que una dieta muy baja en carbohidratos reduzca la glucosa y la insulina en sangre, al tiempo que eleva los cuerpos cetónicos —moléculas que el organismo produce cuando cambia a la quema de grasas como combustible—, lo que potencialmente privaría a las células tumorales dependientes de la glucólisis de su combustible preferido, mientras que las células normales se adaptarían con mayor facilidad.

Hasta ahora, la evidencia en seres humanos es limitada y, en su mayor parte, preliminar. Un pequeño estudio piloto siguió a dieciséis pacientes con cáncer avanzado que adoptaron una dieta cetogénica y determinó que era viable; algunas medidas de calidad de vida se mantuvieron estables, pero el estudio no fue diseñado ni tuvo el tamaño suficiente para demostrar efectos sobre el crecimiento tumoral o la supervivencia. Las revisiones más amplias de la literatura sobre la dieta cetogénica llegan a una conclusión coherente: sigue siendo un área de investigación activa, no un tratamiento establecido contra el cáncer, y aún faltan pruebas sólidas de una mejora de la supervivencia o del control tumoral en seres humanos.

El ayuno y los patrones alimentarios similares al ayuno durante periodos breves han seguido un camino parecido. En estudios con animales, los ciclos de ayuno parecieron proteger a las células normales de la toxicidad de la quimioterapia y, al mismo tiempo, hacer que las células cancerosas fueran más vulnerables a ella; estos trabajos se asociaron con el grupo de investigación dirigido por Valter Longo. El mecanismo propuesto es que el ayuno lleva a las células normales a un estado protector y de bajo crecimiento al que las células cancerosas, impulsadas por sus propias señales de crecimiento, tienen dificultades para entrar. Posteriormente, ensayos clínicos en humanos en fases iniciales han evaluado si los periodos breves de ayuno alrededor de la quimioterapia son viables y tolerables, pero esto sigue siendo una línea de investigación emergente, no una forma demostrada de mejorar los resultados del tratamiento.

Separar el mecanismo de la demostración

Todo esto apunta a una distinción más amplia que conviene tener presente: entender cómo utilizan el combustible las células cancerosas no equivale a saber cómo aprovechar esa diferencia de manera segura y eficaz en los pacientes. La lógica molecular que sustenta las dietas cetogénicas y el ayuno se basa en una biología real. Convertir esa lógica en un tratamiento con un beneficio demostrado en la supervivencia exige un nivel de evidencia mucho mayor, y todavía no se ha alcanzado.

También hay riesgos reales que deben tenerse en cuenta. Las dietas restrictivas o el ayuno sin supervisión pueden ser peligrosos para los pacientes con cáncer, especialmente para quienes ya están perdiendo peso, presentan caquexia o reciben tratamientos que conllevan sus propios efectos secundarios metabólicos. Ninguna de estas investigaciones respalda sustituir la quimioterapia, la radioterapia, la cirugía o la inmunoterapia por cambios en la dieta. Cualquier interés en modificar la alimentación durante el tratamiento del cáncer merece discutirse directamente con el equipo de oncología, que puede valorar riesgos individuales que la investigación a nivel poblacional no puede captar.

Lo que la ciencia sí ofrece es una imagen más clara de por qué los tumores se comportan como lo hacen desde el punto de vista metabólico: por qué necesitan glucosa, por qué es importante la glutamina y por qué las regiones de un tumor privadas de oxígeno tienen un aspecto diferente al de las zonas bien abastecidas. Si esa comprensión acabará dando lugar a tratamientos que ayuden de forma fiable a los pacientes, en lugar de limitarse a hipótesis plausibles, sigue siendo una pregunta abierta que el campo continúa intentando responder.