Cómo las células cancerosas reprograman sus mitocondrias para crecer, propagarse y sobrevivir al tratamiento

La mayoría de las células produce la mayor parte de su energía dentro de las mitocondrias, unas pequeñas estructuras conocidas desde hace mucho tiempo como las centrales energéticas de la célula. Normalmente, una célula solo fermenta el azúcar para obtener energía rápida cuando escasea el oxígeno, del mismo modo que un velocista recurre a un breve esfuerzo anaeróbico en lugar de mantener un ritmo aeróbico constante. Las células cancerosas suelen comportarse de manera diferente. Incluso cuando hay abundante oxígeno, muchos tumores siguen funcionando principalmente con esta vía más rápida, aunque menos eficiente, llamada glucólisis. Otto Warburg describió por primera vez este patrón en la década de 1950, y hoy se conoce como efecto Warburg.

Durante décadas, esta observación sugirió que algo había fallado dentro de las mitocondrias de estas células. Los trabajos posteriores complicaron considerablemente ese panorama. Los investigadores demostraron que la glucólisis aeróbica no se relaciona únicamente con la energía. También proporciona las materias primas que una célula que se divide rápidamente necesita para producir nuevo ADN, proteínas y membranas; por eso, una célula tumoral en crecimiento necesita tanto componentes básicos como combustible, y la glucólisis puede proporcionar ambas cosas más rápido que la respiración mitocondrial, o fosforilación oxidativa (OXPHOS).

Reutilizadas, no dañadas

Decir que las mitocondrias están «dañadas» en las células cancerosas no refleja lo que ocurre en la mayoría de los casos. Muchos tumores conservan mitocondrias plenamente capaces de realizar fosforilación oxidativa; simplemente cambian cuánto dependen de ella. Actualmente, este reequilibrio de las vías energéticas se considera una de las características definitorias de la biología del cáncer, junto con rasgos más conocidos como la división descontrolada y la resistencia a la muerte celular. En otras palabras, el metabolismo no es un efecto secundario del cáncer. Es una de las formas en que un tumor se organiza para seguir creciendo.

El cambio que determina si una célula vive o muere

Las mitocondrias hacen mucho más que producir energía. También controlan un proceso incorporado de autodestrucción llamado apoptosis, que normalmente elimina las células dañadas o innecesarias antes de que puedan causar daño. Cuando las mitocondrias de una célula liberan ciertas proteínas internas al citoplasma circundante, esa liberación desencadena una reacción en cadena que desmantela la célula desde su interior. Las células cancerosas encuentran con frecuencia maneras de bloquear esta liberación y mantienen desactivado el interruptor de autodestrucción.

Esto explica en parte por qué las células dañadas que deberían morir siguen dividiéndose. También ayuda a entender por qué algunos tratamientos contra el cáncer, que actúan en parte al desencadenar la apoptosis, pierden eficacia cuando un tumor encuentra la manera de sortear este punto de control específico.

Mitocondrias en movimiento

Las mitocondrias no son objetos fijos y estáticos dentro de una célula. Se separan y vuelven a fusionarse constantemente, en un proceso conocido como dinámica mitocondrial. Esta fisión y fusión permite a la célula reparar segmentos mitocondriales dañados, redistribuirlos durante la división y ajustar cuánta energía produce bajo estrés. En las células cancerosas, esta flexibilidad parece favorecer tanto la proliferación como la supervivencia, y ofrece a los tumores otra forma de adaptarse a medida que cambian las condiciones, por ejemplo, cuando escasean el oxígeno o los nutrientes en las zonas profundas de una masa en crecimiento.

Tomar energía prestada de las células vecinas

Uno de los hallazgos más sorprendentes en este campo es que las mitocondrias no siempre permanecen confinadas a la célula que las produjo. Los experimentos han demostrado que pueden desplazarse entre células mitocondrias completas e incluso el ADN mitocondrial (mtDNA), el pequeño conjunto independiente de instrucciones genéticas que contienen las mitocondrias. En estudios de laboratorio, las células cancerosas que habían perdido su propio mtDNA recuperaron la capacidad de respirar y de formar tumores después de adquirir material genético mitocondrial de las células circundantes.

Otros experimentos descubrieron que las células cancerosas pueden extraer mitocondrias directamente de células cercanas de los vasos sanguíneos a través de pequeños puentes en forma de tubos que conectan ambas células; esta transferencia redujo de manera medible la sensibilidad de las células cancerosas a la quimioterapia. Estos hallazgos son llamativos, pero proceden principalmente de cultivos celulares y modelos animales. Aún se está determinando si este tipo de transferencia ocurre a una escala significativa en los tumores humanos y cuánto contribuye a la resistencia al tratamiento en los pacientes.

Cuando las mitocondrias vuelven a ser esenciales

No todas las células cancerosas siguen la misma estrategia. Algunas poblaciones, incluidas ciertas células madre cancerosas —un subconjunto de células tumorales que se cree que impulsa la recaída y la resistencia al tratamiento—, dependen más de la fosforilación oxidativa que de la glucólisis. En modelos de cáncer de páncreas, las células tumorales que sobrevivieron después de que se desactivara deliberadamente un gen clave impulsor del cáncer resultaron depender en gran medida de la función mitocondrial simplemente para mantenerse vivas.

Otros trabajos sobre células madre del cáncer de páncreas descubrieron que estas células pueden cambiar de una estrategia metabólica a otra, dependiendo más de la respiración mitocondrial en algunas condiciones y más de la glucólisis en otras. Esta flexibilidad de alternancia, a veces llamada plasticidad metabólica, puede hacer que estas células sean más difíciles de eliminar con tratamientos diseñados en torno a una única fuente de combustible asumida.

Alimentar la propagación

Las mitocondrias también parecen desempeñar un papel cuando las células cancerosas abandonan el tumor original y viajan a otras partes del organismo, un proceso llamado metástasis. Las investigaciones han relacionado una mayor biogénesis mitocondrial —la formación de nuevas mitocondrias—, junto con una mayor actividad de fosforilación oxidativa, con la capacidad de las células cancerosas para sobrevivir a ese desplazamiento y establecer nuevos crecimientos en tejidos distantes. Para al menos algunas células cancerosas, unas mitocondrias funcionales no son un inconveniente que deba minimizarse. Parecen más bien un recurso que se recluta activamente para favorecer la propagación.

Una molécula con dos efectos opuestos

Las mitocondrias producen de forma natural especies reactivas de oxígeno (ROS) como subproducto de la generación de energía. En grandes cantidades, las ROS dañan el ADN, las proteínas y las membranas celulares, por lo que este tipo de estrés oxidativo se considera generalmente perjudicial. Sin embargo, en niveles más bajos y controlados, esas mismas moléculas actúan como señales que orientan a las células hacia el crecimiento y la supervivencia en lugar de hacia el daño.

En el cáncer, esta doble identidad es muy importante. Unos niveles moderados de ROS pueden favorecer el crecimiento tumoral, mientras que elevar las ROS por encima de lo que una célula puede tolerar puede desencadenar daño o muerte. Esta tensión explica por qué las ROS mitocondriales se han descrito tanto como una herramienta que los tumores aprovechan como un posible punto débil, dependiendo de la dosis y del contexto celular circundante.

Lo que sugiere el panorama general

En conjunto, estas investigaciones consideran a las mitocondrias participantes activos en el cáncer, no observadoras pasivas ni maquinaria que simplemente funciona mal. Ayudan a decidir si una célula vive o muere, ajustan su forma y su número bajo estrés, ocasionalmente se desplazan entre células y favorecen tanto el crecimiento de un tumor primario como su propagación a otros lugares.

Dado que el comportamiento mitocondrial varía mucho entre los distintos tipos de cáncer, e incluso entre células del mismo tumor, no existe una única explicación aplicable a todos los casos. Algunos tumores dependen casi por completo de la glucólisis; otros necesitan claramente mitocondrias funcionales para sobrevivir. Precisamente esta variabilidad ha despertado interés en las mitocondrias como posible objetivo terapéutico, aunque este trabajo sigue siendo en gran medida experimental.

Las estrategias dirigidas a alterar el metabolismo de las células cancerosas, incluida la función mitocondrial, se están estudiando en laboratorios y modelos animales, pero todavía no se han establecido como tratamientos habituales para los pacientes. En este contexto, a veces se habla de estrategias dietéticas como el ayuno o la alimentación cetogénica, pero las pruebas actuales no respaldan considerarlas terapias oncológicas demostradas. Lo que está más claro es el propio cambio conceptual: comprender cómo un tumor gestiona su energía y sus mitocondrias se ha vuelto fundamental para entender cómo crece, resiste el tratamiento y se propaga.