Cómo la obesidad y la resistencia a la insulina aumentan el riesgo de cáncer

Desde hace mucho tiempo, los médicos han observado que las personas con más grasa corporal tienden a desarrollar ciertos tipos de cáncer con mayor frecuencia. Durante décadas, este patrón se consideró una tendencia estadística poco definida, el tipo de fenómeno que parece correlacionarse con casi todo en la vida moderna. Los grandes estudios que abarcan a millones de personas y múltiples tipos de cáncer han precisado considerablemente esta imagen. Ahora, la verdadera pregunta no es si la obesidad y el cáncer aparecen juntos, sino por qué.

Lo que realmente muestran los datos poblacionales

Una revisión sistemática que combinó docenas de estudios a largo plazo encontró que un índice de masa corporal más alto se relaciona con una mayor incidencia de varios tipos de cáncer distintos, no solo de uno o dos. El patrón se mantuvo en diferentes poblaciones y diseños de estudio, lo que explica en parte por qué los investigadores, incluido Andrew Renehan, quien dirigió una de las revisiones más extensas, consideran que la asociación va más allá de una coincidencia. Otro análisis mundial estimó que una proporción significativa de los casos de cáncer en todo el mundo puede atribuirse estadísticamente a un índice de masa corporal elevado. Esto no significa que cada caso de estos cánceres se deba al peso. Significa que, en una población, tener un exceso de grasa corporal aumenta de forma medible las probabilidades de desarrollar algunos tipos de cáncer.

Resistencia a la insulina: más que un problema de azúcar en la sangre

La obesidad suele ir acompañada de resistencia a la insulina, un estado en el que las células dejan de responder normalmente a la señal de la insulina para absorber el azúcar de la sangre. El páncreas lo compensa produciendo más insulina, lo que provoca hiperinsulinemia, es decir, niveles de insulina crónicamente elevados en la sangre. La resistencia a la insulina suele analizarse como un precursor de la diabetes tipo 2, pero un informe de consenso de investigadores del cáncer y la diabetes concluyó que también es relevante para el riesgo de cáncer por sí misma, independientemente del peso corporal. Esta distinción es importante: una persona puede tener un riesgo adicional relacionado con la insulina aunque su peso no parezca fuera de lo normal en una tabla.

La señal de crecimiento dentro de la célula

La insulina no es únicamente una hormona que regula el azúcar en la sangre. También se conecta con un circuito de crecimiento celular compartido con una hormona estrechamente relacionada llamada IGF-1, abreviatura de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1. Los trabajos del investigador Michael Pollak describieron cómo la unión de la insulina y el IGF-1 a sus receptores activa una cadena interna llamada vía PI3K/AKT/mTOR, una serie de proteínas de señalización que indica a la célula que crezca, se divida y resista la muerte. En una célula sana, esta cadena se activa después de una comida y luego vuelve a disminuir. En una célula que ya ha adquirido mutaciones que impulsan el cáncer, la misma señal puede actuar como combustible añadido a algo que ya está ardiendo lentamente. De forma coherente con este mecanismo, las personas con niveles circulantes más altos de IGF-1 y niveles más bajos de su proteína de unión, que normalmente mantiene el IGF-1 bajo control, presentan un mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer en análisis combinados de estudios basados en muestras de sangre.

El tejido adiposo como órgano de señalización activo

Es útil dejar de pensar en la grasa como un simple depósito inerte. El tejido adiposo libera sus propios mensajeros similares a las hormonas, llamados adipocinas, entre ellas la leptina y la adiponectina, y el equilibrio entre ellas cambia a medida que se acumula grasa. El tejido adiposo en expansión también recluta células inmunitarias y mantiene una inflamación crónica de bajo grado, una actividad inmunitaria persistente y leve que, a lo largo de meses y años, puede modificar el entorno del tejido circundante. Los investigadores que han revisado estas pruebas han sostenido que este entorno inflamatorio favorece el crecimiento tumoral mediante vías separadas de la señalización de la insulina y el IGF-1, aunque es probable que ambos sistemas interactúen.

Por qué destaca el cáncer de mama después de la menopausia

Entre los cánceres relacionados con la obesidad, el cáncer de mama posmenopáusico presenta una de las explicaciones mecanísticas más claras. Después de la menopausia, los ovarios dejan de producir estrógeno, pero el tejido adiposo se convierte en la principal fuente restante de esta hormona en el organismo. Una mayor cantidad de tejido adiposo significa una mayor producción de estrógeno, y el estrógeno es una señal de crecimiento para muchos tumores mamarios. Este efecto parece sumarse a una actividad elevada de la insulina y el IGF-1, creando una presión de crecimiento superpuesta sobre el tejido mamario. Esta combinación probablemente explica en parte por qué la relación entre obesidad y cáncer de mama parece más fuerte después de la menopausia que antes de ella, cuando el estrógeno ovárico predomina independientemente de la grasa corporal.

¿La pérdida de peso reduce el riesgo de cáncer?

Si el exceso de grasa y las hormonas que genera aumentan el riesgo, ¿perder peso lo revierte? El Swedish Obese Subjects Study, dirigido por Lars Sjöström, siguió durante años a pacientes con obesidad después de una cirugía bariátrica y los comparó con pacientes similares que no se sometieron a cirugía. El grupo operado desarrolló menos cánceres durante el periodo de seguimiento. Este es un hallazgo real, pero procede de una población quirúrgica específica y estrechamente supervisada, no de esfuerzos generales para perder peso, y describe una tendencia a nivel poblacional, no una garantía para una persona concreta. No demuestra que la pérdida de peso mediante la dieta o cambios en el estilo de vida por sí solos produzca el mismo efecto, y no debe interpretarse como evidencia de que la pérdida de peso funcione como tratamiento contra el cáncer.

Situación actual de la ciencia

En conjunto, estas pruebas han transformado la obesidad, que pasó de ser una preocupación imprecisa relacionada con el estilo de vida a reconocerse como un factor de riesgo de cáncer modificable. Organizaciones profesionales de oncología, incluida la American Society of Clinical Oncology, han emitido declaraciones formales que reconocen este hecho. Aun así, la biología descrita aquí es poblacional y probabilística. Describe cambios en las probabilidades en grandes grupos de personas, no un resultado determinista para un individuo, y no significa que el cáncer de una persona, una vez diagnosticado, haya sido causado por su peso. Lo que sigue siendo menos claro es qué proporción del riesgo se debe específicamente a la señalización de la insulina y el IGF-1, frente a la inflamación y otros factores que acompañan al exceso de grasa corporal; desentrañar estas relaciones sigue siendo un área activa de investigación.