Cómo actúa la terapia hormonal contra el cáncer de mama y de próstata

Algunos tumores crecen debido a un error en su ADN que acelera la división celular por sí solo. Otros se comportan más como una planta que busca la luz solar: siguen creciendo solo mientras continúa llegando una señal específica. Muchos cánceres de mama y la mayoría de los cánceres de próstata pertenecen a esta segunda categoría. Dependen de las hormonas, los mensajeros químicos del propio organismo, para seguir dividiéndose. La terapia hormonal actúa interrumpiendo esa señal, en lugar de atacar directamente la célula cancerosa como lo hace la quimioterapia.

Dos hormonas, dos cánceres diferentes

Las células del cáncer de mama que dependen de las hormonas suelen tener una proteína llamada receptor de estrógeno. Cuando el estrógeno se une a este receptor, actúa como una llave que gira una cerradura y activa genes que indican a la célula que crezca. Las células del cáncer de próstata dependen de una proteína relacionada, pero distinta, llamada receptor de andrógenos, que responde a la testosterona y a otros andrógenos de manera muy similar. La idea de la cerradura y la llave es parecida en ambos cánceres, pero las hormonas implicadas son diferentes, al igual que los fármacos diseñados para interrumpirlas.

Los médicos analizan los tumores en busca de estos receptores porque su presencia es lo que hace que la terapia hormonal sea una opción razonable en primer lugar. Por lo general, los cánceres que carecen del receptor de estrógeno o del receptor de andrógenos no responden a los fármacos que bloquean las hormonas, ya que en realidad no están conectados a esa señal.

Bloquear directamente el receptor: tamoxifeno

Uno de los primeros fármacos diseñados específicamente para interrumpir un receptor hormonal fue el tamoxifeno. Actúa como un modulador selectivo del receptor de estrógeno, una clase de fármacos que suele abreviarse como SERM. En lugar de reducir los niveles de estrógeno en el organismo, el tamoxifeno se dirige directamente al receptor de estrógeno y lo ocupa físicamente, compitiendo con el estrógeno por el mismo sitio, como si un suplente asumiera el papel principal y dejara al intérprete previsto sin lugar donde situarse.

En el tejido mamario, el tamoxifeno se une al receptor y lo mantiene en una forma que no activa los genes del crecimiento. La particularidad es que el tamoxifeno se comporta de manera diferente según el tejido. En otros tejidos, como el útero, puede activar el receptor en lugar de bloquearlo. Este comportamiento selectivo según el tejido es parte de lo que hace que el tamoxifeno sea útil y complejo a la vez, y es una de las principales razones por las que el desarrollo del fármaco suele describirse como un momento pionero en la medicina oncológica, un trabajo estrechamente asociado con el investigador V. Craig Jordan.

Lo que realmente demostraron los ensayos

Describir el tamoxifeno como útil es una cosa; demostrar que salva vidas requirió décadas de grandes ensayos. Un análisis a nivel individual que agrupó los datos de miles de mujeres de numerosos ensayos aleatorizados encontró que varios años de tamoxifeno adyuvante —es decir, tamoxifeno administrado después del tratamiento inicial para evitar que el cáncer reaparezca— redujeron de manera significativa tanto la probabilidad de recurrencia como la probabilidad de morir por un cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo. El beneficio era específico de los tumores que realmente tenían el receptor de estrógeno, lo que coincide con la biología subyacente: el tamoxifeno tiene pocas posibilidades de ayudar a un tumor que desde el principio nunca dependió de la señalización del estrógeno.

Interrumpir el suministro de hormonas

El cáncer de mama y el cáncer de próstata también responden a una segunda estrategia. En lugar de bloquear el receptor, se reduce primero la cantidad de hormona que circula por el organismo. En el cáncer de mama, los inhibidores de la aromatasa bloquean una enzima que el organismo necesita para fabricar estrógeno, privando de su combustible a los tumores con receptor de estrógeno positivo. En el cáncer de próstata, la terapia de privación de andrógenos logra algo similar al interferir con las señales hormonales que normalmente indican a los testículos que produzcan testosterona. Ambos enfoques comparten la misma lógica básica que retirar el suministro de agua de una planta en lugar de cortar sus hojas: el receptor sigue ahí, pero la señal de la que depende deja de llegar.

Cuando el cáncer de próstata deja de responder

La terapia de privación de andrógenos suele controlar el cáncer de próstata durante años, pero rara vez es permanente. Con el tiempo, muchos tumores encuentran formas de mantener activado el receptor de andrógenos incluso cuando los niveles de testosterona en la sangre son muy bajos, una transición que marca el cambio hacia el cáncer de próstata resistente a la castración. Un gran estudio genómico de tumores avanzados resistentes al tratamiento encontró que estos cánceres alteran con frecuencia el propio gen del receptor de andrógenos: a veces lo amplifican y a veces lo mutan, de maneras que permiten que el receptor siga transmitiendo señales con poca hormona o sin ella. En efecto, la cerradura cambia de forma lo suficiente como para girar sin la llave original.

Nuevos fármacos que cierran la vía de escape

Este descubrimiento ayudó a justificar una nueva generación de fármacos hormonales diseñados para bloquear de manera más completa la actividad del receptor de andrógenos o para interrumpir la producción de andrógenos en fuentes distintas de los testículos. La abiraterona actúa de esta manera: bloquea una enzima necesaria para producir andrógenos en todo el organismo, no solo en los testículos. En un gran ensayo aleatorizado de hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, la abiraterona mejoró la supervivencia global en comparación con el tratamiento estándar. La enzalutamida, un fármaco relacionado que se une al receptor de andrógenos con mayor fuerza que los antiandrógenos más antiguos, sigue un principio similar de apagar la señalización del receptor de manera más completa, aunque es mejor entenderla como parte de la misma estrategia general y no como un fármaco intercambiable en todas las situaciones clínicas.

La propia vía de escape del cáncer de mama

El cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo puede desarrollar resistencia por una vía diferente. En algunos tumores que dejan de responder a la terapia hormonal después de meses o años, el gen que codifica el receptor de estrógeno, llamado ESR1, adquiere mutaciones en la región de la proteína que normalmente se une al estrógeno. Estas mutaciones pueden fijar el receptor en una forma activa incluso sin que el estrógeno esté unido, de modo que la señal de crecimiento permanece activada independientemente de lo poco que haya de estrógeno disponible. Este hallazgo ayuda a explicar por qué algunos tumores siguen creciendo incluso después de que los inhibidores de la aromatasa han reducido mucho los niveles de estrógeno, ya que el tumor ya no necesita estrógeno para mantener activado el receptor.

Beneficios, límites y decisiones que implican

Nada de esto convierte la terapia hormonal en una cura. Es mejor entenderla como una estrategia de control a largo plazo para los cánceres que dependen de una señal hormonal específica, una estrategia que puede mantener la enfermedad bajo control durante años sin eliminar todas las células capaces de adaptarse. Las terapias hormonales también conllevan efectos secundarios reales, desde síntomas similares a los de la menopausia y pérdida de densidad ósea hasta efectos sobre el estado de ánimo y el riesgo cardiovascular, y estas desventajas varían según el fármaco, la dosis y la duración. Las decisiones sobre qué terapia hormonal utilizar, durante cuánto tiempo y en qué combinación son específicas de la biología del tumor y del estado general de salud de cada paciente, y deben tomarse con un oncólogo que pueda sopesar la evidencia teniendo en cuenta las circunstancias individuales.

Comprender por qué funcionan estos fármacos y por qué con el tiempo aparece resistencia no cambia esas decisiones individuales. Pero sí explica cómo un tratamiento que interrumpe una señal hormonal, en lugar de atacar directamente las células cancerosas, puede controlar la enfermedad durante años, y por qué los investigadores siguen buscando las vías moleculares de escape que los tumores terminan encontrando.