Cómo la ciencia moderna diagnostica y trata el cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo y supera a la mayoría de los demás tipos de cáncer en el número de vidas que cobra cada año. Esta carga tiene una explicación histórica clara. El tabaquismo es el principal factor de riesgo, una relación que Richard Doll y Austin Bradford Hill establecieron por primera vez mediante un cuidadoso trabajo epidemiológico hace más de setenta años. Su estudio fue una de las primeras demostraciones de que un hábito personal común podía relacionarse estadísticamente con una enfermedad específica, y cambió la manera en que los investigadores conciben el riesgo de cáncer en términos más amplios.

El tabaquismo sigue siendo hoy el factor de riesgo predominante y mejor establecido, por lo que los programas de prevención y cribado continúan centrándose especialmente en las personas fumadoras y exfumadoras. Pero el cáncer de pulmón no es una sola enfermedad. Es una denominación que engloba varios cánceres biológicamente distintos, que se diagnostican, estadifican y tratan de maneras diferentes; comprender esas diferencias es fundamental para entender la atención moderna del cáncer de pulmón.

Dos enfermedades bajo un mismo nombre

Los médicos dividen el cáncer de pulmón en dos grandes categorías que se comportan de manera muy diferente. Aproximadamente ocho o nueve de cada diez casos son cáncer de pulmón no microcítico, o NSCLC, un grupo que incluye varios subtipos y que, por lo general, crece a un ritmo más moderado. Los casos restantes son cáncer de pulmón microcítico, o SCLC, que tiende a crecer rápidamente y a diseminarse pronto, a menudo antes de causar síntomas que la persona pueda notar.

Una comparación útil es la de dos tipos de incendio. El NSCLC se parece más a un incendio que, si se detecta a tiempo, en ocasiones todavía puede contenerse en una habitación. El SCLC se comporta más como un incendio que a menudo ya se ha extendido por el edificio cuando alguien percibe el olor del humo. Esta diferencia de comportamiento explica por qué ambos cánceres se abordan siguiendo vías terapéuticas casi completamente separadas, algo a lo que este artículo volverá más adelante.

Detección y localización de la enfermedad

Dado que el cáncer de pulmón temprano a menudo no causa síntomas, detectarlo antes de que se disemine es de enorme importancia. Un gran ensayo aleatorizado que evaluó el cribado mediante TC de baja dosis, que utiliza una dosis de radiación menor que una TC convencional, observó que el cribado de personas fumadoras y exfumadoras de alto riesgo reducía las muertes por cáncer de pulmón en comparación con no realizar cribado. Este hallazgo no significa que la TC de cribado sea adecuada para todo el mundo. Se aplica específicamente a las personas que cumplen criterios de riesgo definidos según la edad y los antecedentes de tabaquismo, una decisión que debe tomarse conjuntamente con un profesional sanitario y no de forma independiente.

Una vez localizado un tumor, los médicos necesitan saber hasta dónde se ha extendido antes de elegir una vía terapéutica. Esta es la función de la estadificación TNM, un sistema que describe el tamaño del tumor, si hay afectación de los ganglios linfáticos cercanos y si el cáncer ha alcanzado órganos distantes. Los criterios de estadificación validados guían ahora tanto el pronóstico como la elección del tratamiento en los distintos tipos de cáncer de pulmón. Un tumor pequeño y localizado detectado en una fase temprana puede tratarse de manera muy diferente a otro que ya se ha diseminado ampliamente, en cuyo caso son necesarios tratamientos que lleguen a todo el organismo. En este sentido, la estadificación funciona menos como una etiqueta y más como un mapa de todo lo que sigue.

Adaptar el tratamiento a la biología del tumor en el NSCLC

En el NSCLC, el tratamiento depende cada vez más del perfil molecular del tumor, y no solo de su tamaño y localización. Una proporción significativa de los tumores NSCLC presenta una mutación en un gen llamado EGFR, que normalmente ayuda a la célula a recibir señales que le indican cuándo crecer. La versión mutada queda atascada en la posición de «crecer». Los fármacos conocidos como inhibidores de la tirosina cinasa, o TKI, están diseñados para bloquear esa señal atascada, y los tumores que presentan estas mutaciones específicas tienden a responder a los TKI de una manera que, por lo general, no lo hacen otros tumores NSCLC. Esta relación, descubierta en 2004, sigue siendo uno de los ejemplos más claros en oncología de cómo adaptar un fármaco a la biología subyacente de un tumor en lugar de a su localización.

Entre los fármacos dirigidos contra EGFR, una opción más reciente llamada osimertinib ha mostrado mejores resultados como tratamiento inicial que los inhibidores de EGFR de generaciones anteriores, según demostró un ensayo aleatorizado que comparó directamente ambos enfoques. Esto no significa que todas las personas con una mutación de EGFR reciban un tratamiento idéntico; el subtipo específico de mutación, los tratamientos previos y otros factores clínicos influyen en la decisión.

Un segundo gen, KRAS, está alterado en muchos tumores NSCLC, pero durante décadas se consideró que su proteína mutada tenía una superficie demasiado lisa para que cualquier fármaco pudiera unirse a ella. Una versión concreta de esta mutación, denominada KRAS G12C, resultó tener un pequeño bolsillo que los químicos finalmente pudieron aprovechar. Desde entonces, los ensayos clínicos han demostrado que los fármacos diseñados específicamente para esta mutación pueden reducir el tamaño de los tumores que la presentan. El intervalo entre la primera identificación de las mutaciones de KRAS en el cáncer y la producción de un fármaco capaz de actuar sobre ellas se prolongó durante décadas, un recordatorio de que no todo descubrimiento genético se traduce rápidamente en un tratamiento.

Aprovechar el sistema inmunitario

No todos los tumores NSCLC están definidos por un único gen de crecimiento defectuoso. Muchos evaden el sistema inmunitario mediante un mecanismo diferente: muestran en su superficie una proteína llamada PD-L1, que indica a las células inmunitarias cercanas que se retiren. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario son fármacos diseñados para bloquear esa señal y permitir que las células inmunitarias reconozcan y ataquen el tumor. La evidencia de los ensayos muestra que los tumores con niveles altos de PD-L1 tienden a responder mejor a estos fármacos que los tumores con niveles bajos o indetectables, por lo que la determinación de PD-L1 se ha convertido en un paso habitual para planificar el tratamiento del NSCLC avanzado. Un resultado alto aumenta la probabilidad de beneficio, pero no lo garantiza, y algunos tumores con poca PD-L1 detectable todavía responden a la inmunoterapia por razones que aún no se comprenden por completo.

En muchas personas con NSCLC avanzado no escamoso cuyos tumores carecen de una mutación tratable, se ha demostrado que añadir inmunoterapia a la quimioterapia convencional prolonga la supervivencia en comparación con administrar únicamente quimioterapia. Esta combinación se ha convertido en un punto de partida habitual para los tumores sin una mutación de EGFR, una mutación KRAS G12C u otra alteración similar tratable.

Cáncer de pulmón microcítico: una estrategia diferente

Históricamente, el SCLC ha sido más difícil de tratar que el NSCLC, principalmente porque crece y se disemina con tanta rapidez que a menudo ya está avanzado cuando se detecta. Durante años, la quimioterapia sola fue el tratamiento convencional para la enfermedad en estadio extendido, con una mejora limitada a largo plazo. Más recientemente, se ha demostrado que añadir inmunoterapia a la quimioterapia prolonga la supervivencia en el SCLC en estadio extendido en comparación con la quimioterapia sola, lo que representa uno de los primeros avances terapéuticos importantes para este tipo de cáncer en años. No ha cerrado la brecha con los resultados del NSCLC, pero ha cambiado lo que se considera el tratamiento convencional de primera línea para esta enfermedad.

Lo que la evidencia determina y lo que no

En conjunto, las dos últimas décadas han transformado el cáncer de pulmón: ha pasado de ser una sola enfermedad tratada de una única manera a ser un conjunto de cánceres definidos biológicamente, cada uno de ellos asociado, cuando es posible, a un tratamiento diseñado para sus factores impulsores específicos. La estadificación sigue siendo la base de toda decisión terapéutica, el cribado solo ayuda a la población específica en la que se evaluó, y los biomarcadores como EGFR, KRAS G12C y PD-L1 siguen describiendo probabilidades de beneficio, no certezas.

Muchos tumores NSCLC no presentan ninguna de estas alteraciones actualmente tratables, y el SCLC todavía carece del tipo de precisión guiada por biomarcadores que ahora está disponible en el NSCLC. Qué pacientes responderán a un fármaco dirigido o a una inmunoterapia determinados, y durante cuánto tiempo, sigue siendo un área activa de investigación, no una cuestión resuelta. En cualquier persona diagnosticada de cáncer de pulmón, estos hallazgos describen evidencia a nivel poblacional; trasladarlos a un plan terapéutico concreto depende de una evaluación completa por parte de un equipo de oncología.