Cómo el cáncer de próstata reprograma su metabolismo a medida que crece

Muchos tumores cambian pronto su estrategia energética y consumen azúcar incluso cuando hay abundante oxígeno. Este patrón, denominado efecto Warburg, se ha convertido casi en una característica distintiva de las células cancerosas. El cáncer de próstata parece seguir un camino diferente, al menos al principio.

Las investigaciones que comparan el metabolismo tumoral en distintas etapas sugieren que el cáncer de próstata temprano no depende mucho de este atajo basado en el consumo de azúcar. En cambio, la enfermedad tiende a depender de la producción convencional de energía basada en el oxígeno, el mismo sistema que utilizan las células sanas. A medida que el cáncer avanza, recurre cada vez más a las grasas como fuente de energía y material de construcción, un cambio que se vuelve más pronunciado en las enfermedades posteriores y más agresivas.

Esto es importante porque una sola explicación metabólica no se aplica a todos los casos de cáncer de próstata. Una estrategia de tratamiento basada en alterar el metabolismo del azúcar, algo que podría tener sentido para un tumor ávido de glucosa en otra parte del cuerpo, puede tener poca relevancia para un tumor de próstata temprano que funciona principalmente con oxígeno y grasas.

La pérdida de PTEN y una vía de crecimiento hiperactiva

Debajo de este cambio en el uso de nutrientes existe un interruptor genético. Una proporción considerable de los cánceres de próstata pierde una copia funcional de un gen llamado PTEN, cuya función normal es poner freno a la maquinaria interna de crecimiento de la célula. Sin ese freno, una cadena de proteínas de señalización conocida como vía PI3K/AKT/mTOR se vuelve crónicamente hiperactiva.

Los perfiles genómicos de tumores de próstata humanos han identificado la pérdida de PTEN y la activación de PI3K/AKT/mTOR como unas de las anomalías impulsoras más frecuentes de la enfermedad, presentes en un subconjunto significativo de casos, especialmente en tumores de etapas avanzadas o más agresivos. Esta vía no solo indica a las células que crezcan y se dividan. También reprograma la manera en que una célula utiliza los nutrientes, favoreciendo el metabolismo oxidativo rico en lípidos descrito anteriormente.

La relación funciona en ambas direcciones. Los trabajos de laboratorio han demostrado que, cuando se pierde PTEN, la señalización a través del receptor de andrógenos —el mismo receptor al que se dirige la terapia hormonal— se ajusta mediante un circuito de retroalimentación con esta vía de crecimiento. Esa interacción ayuda a explicar por qué algunos tumores con deficiencia de PTEN responden de manera diferente al tratamiento hormonal, aunque sus implicaciones clínicas aún se están determinando.

Los andrógenos y la conexión con los lípidos

La testosterona y las hormonas relacionadas, al actuar a través del receptor de andrógenos, hacen más que impulsar la división celular en la próstata. También indican a las células que construyan nuevas moléculas de grasa desde cero, un proceso que normalmente favorece el crecimiento. En el cáncer de próstata, esa instrucción parece amplificarse.

Los estudios sobre la señalización de los andrógenos la describen como promotora de la producción de ácidos grasos y del metabolismo general de los lípidos, lo que convierte este proceso de formación de grasas en una característica central del crecimiento de las células del cáncer de próstata, y no en un efecto secundario. En la práctica, el cambio en los lípidos observado en los tumores que progresan no es un acontecimiento independiente. Parece estar estrechamente vinculado a la señal hormonal que mantiene el crecimiento de la mayoría de las células del cáncer de próstata. Esta conexión es una de las razones por las que el metabolismo de los lípidos sigue apareciendo como objetivo de investigación, aunque ningún fármaco dirigido contra los lípidos se haya convertido en parte de la atención estándar.

La insulina, el IGF-1 y por qué importa el peso corporal

Una hormona llamada IGF-1, abreviatura de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1, circula en la sangre y promueve el crecimiento celular en todo el organismo. Un estudio prospectivo fundamental descubrió que los hombres con niveles sanguíneos más altos de IGF-1 presentaban un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata, una de las primeras pruebas que relacionaron una hormona de señalización del crecimiento con la enfermedad, más allá de la alimentación o el estilo de vida por sí solos.

La obesidad complica aún más esta situación. El exceso de grasa corporal modifica simultáneamente los niveles de insulina, la disponibilidad de IGF-1 y el metabolismo de los andrógenos, y una revisión de las pruebas epidemiológicas concluyó que la obesidad se relaciona específicamente con un mayor riesgo de cáncer de próstata agresivo o mortal, no solo con un mayor riesgo general de recibir un diagnóstico. La combinación exacta de mecanismos que explica este vínculo no está completamente definida, pero los investigadores señalan de forma constante la señalización de la insulina y del IGF-1 como parte de la explicación.

Lo que hace la restricción de carbohidratos en estudios con animales

Si la insulina y el IGF-1 favorecen el crecimiento del cáncer de próstata, surge una pregunta evidente: ¿reducir los carbohidratos, lo que disminuye la insulina, ralentiza la enfermedad? La investigación en animales ha evaluado esto directamente. En ratones con tumores de próstata, la restricción de carbohidratos en la dieta ralentizó el crecimiento tumoral, y el efecto se relacionó con cambios en el eje de señalización de la insulina y el IGF-1 descrito anteriormente.

Este hallazgo es realmente interesante, pero procede de modelos animales, no de hombres con cáncer de próstata. La dieta cetogénica —el patrón alimentario muy bajo en carbohidratos y alto en grasas que suele analizarse en este contexto— no se ha establecido como tratamiento para el cáncer de próstata en seres humanos. El salto entre «ralentiza los tumores en ratones» y «ayuda a los pacientes» es precisamente la brecha que separa una línea de investigación prometedora de una terapia demostrada.

La metformina, las estatinas y la búsqueda de fármacos reutilizados

Dos fármacos ya aprobados aparecen de forma recurrente en la investigación sobre el metabolismo del cáncer de próstata, en gran medida por sus efectos sobre las vías ya descritas. La metformina, un medicamento para la diabetes utilizado ampliamente, activa un sensor de energía celular llamado AMPK, que generalmente actúa como contrapeso de la vía de crecimiento PI3K/AKT/mTOR. Los estudios de laboratorio han demostrado que la metformina puede ralentizar el crecimiento de las células del cáncer de próstata, en parte al reducir una proteína necesaria para que las células se dividan, y estos efectos se han observado tanto en cultivos celulares como en experimentos con animales.

Que esto se traduzca en un beneficio clínico para los hombres que ya tienen cáncer de próstata es una cuestión distinta y aún no resuelta. Las pruebas de laboratorio son coherentes; todavía no se ha establecido que exista un efecto significativo sobre los resultados del cáncer de próstata en seres humanos.

Las estatinas, los fármacos para reducir el colesterol que toman millones de personas, han despertado un interés similar porque el colesterol es una materia prima que el organismo utiliza para producir andrógenos. Un amplio estudio epidemiológico concluyó que los usuarios de estatinas tenían un menor riesgo de recibir un diagnóstico de cáncer de próstata avanzado en comparación con quienes no las utilizaban. Se trata de una asociación observada en una población a lo largo del tiempo, no de pruebas procedentes de un ensayo controlado, por lo que no puede descartar otras explicaciones, como que los usuarios de estatinas difieran de los no usuarios en aspectos que también afectan al riesgo de cáncer.

El costo metabólico de la terapia hormonal

La terapia de privación de andrógenos, el tratamiento para reducir las hormonas que se utiliza ampliamente en el cáncer de próstata, funciona bloqueando la señal descrita a lo largo de este artículo. Este éxito tiene un costo metabólico. La investigación clínica que siguió a hombres sometidos a terapia de privación de andrógenos a largo plazo documentó la aparición del síndrome metabólico, un conjunto de cambios que incluye resistencia a la insulina, aumento de peso y modificaciones desfavorables en los niveles de lípidos en la sangre.

Esto crea una situación algo circular que merece consideración. Un tratamiento destinado a privar al cáncer de su combustible hormonal puede, como efecto secundario, empujar el organismo del paciente precisamente hacia el tipo de resistencia a la insulina que otras investigaciones relacionan con una enfermedad más agresiva. Esto no significa que la terapia actúe en contra de sí misma en todos los pacientes, pero es una de las razones por las que la monitorización metabólica durante la terapia hormonal se ha convertido en un área de atención clínica cada vez más activa.

Separar lo establecido de lo que aún es experimental

Al reunir estos elementos, hay varios aspectos bien respaldados. La pérdida de PTEN y la señalización hiperactiva de PI3K/AKT/mTOR son características genómicas documentadas en una proporción significativa de los cánceres de próstata. La señalización de los andrógenos está vinculada a una mayor síntesis de grasas. Los niveles más altos de IGF-1 y la obesidad se relacionan con el riesgo y la agresividad del cáncer de próstata. La terapia hormonal produce de forma fiable efectos secundarios metabólicos importantes para la salud general del paciente.

Lo que sigue siendo experimental es el salto desde estos mecanismos hasta una terapia metabólica que un paciente pueda utilizar hoy. La restricción de carbohidratos solo se ha probado en modelos animales de cáncer de próstata. Los efectos antitumorales de la metformina son sólidos en el laboratorio, pero no se han demostrado en pacientes con cáncer de próstata. Las estatinas muestran una asociación epidemiológica interesante, no un efecto terapéutico demostrado. Ninguno de estos enfoques se ha establecido como alternativa o complemento de la atención estándar del cáncer de próstata, y ninguno debería adoptarse sin hablar con el profesional clínico responsable de dicha atención. La ciencia que describe cómo las células del cáncer de próstata utilizan los nutrientes está avanzando realmente. Convertir ese conocimiento en un tratamiento que ayude a los pacientes sigue siendo un trabajo en curso.