Por qué algunas células cancerosas funcionan con oxígeno en lugar de azúcar

Durante gran parte del siglo XX, una observación dominó la forma en que los científicos entendían el uso de energía del cáncer. En la década de 1920, el bioquímico Otto Warburg observó algo extraño en las células tumorales cultivadas en su laboratorio. La mayoría de las células, cuando hay oxígeno disponible, lo utilizan para quemar combustible de manera eficiente dentro de sus mitocondrias, los compartimentos que actúan como las centrales energéticas de la célula. Sin embargo, las células tumorales seguían utilizando una vía más rápida pero menos eficiente llamada glucólisis, descomponiendo el azúcar para obtener energía incluso cuando había mucho oxígeno disponible. Warburg describió este patrón, ahora llamado glucólisis aeróbica o efecto Warburg, y sostuvo que reflejaba una diferencia fundamental en la forma en que las células cancerosas generan energía.

Esa única observación moldeó la investigación del cáncer durante décadas. Ayudó a explicar fenómenos que los médicos ya habían observado, como la absorción de cantidades inusualmente grandes de glucosa por parte de los tumores, una propiedad que todavía se utiliza en la actualidad en pruebas de imagen para localizar el cáncer. Pero cuando se pregunta si todas las células cancerosas se comportan de esta manera, la respuesta de las últimas décadas resulta ser más compleja de lo que sugería la imagen original.

Mitocondrias funcionales, no una maquinaria dañada

Conviene corregir desde el principio un malentendido frecuente. Dar preferencia a la glucólisis no significa que las mitocondrias de una célula cancerosa estén dañadas o sean inútiles. Las investigaciones que han revisado el metabolismo del cáncer han descubierto que muchas células tumorales conservan mitocondrias plenamente capaces de realizar la fosforilación oxidativa, el proceso dependiente del oxígeno que produce mucha más energía por molécula de glucosa que la glucólisis por sí sola.

En otras palabras, muchas células cancerosas eligen la glucólisis, al menos parte del tiempo, en lugar de verse obligadas a utilizarla por una maquinaria interna defectuosa. Esta distinción es importante. Si las mitocondrias todavía funcionan, una célula puede volver a orientarse hacia la fosforilación oxidativa cuando cambian las circunstancias, y eso es exactamente lo que los investigadores han observado en varias situaciones específicas y bien estudiadas.

Las células cancerosas con características de células madre suelen funcionar con fosforilación oxidativa

Quizá la excepción más clara al estereotipo de que las células cancerosas queman azúcar provenga de las células madre cancerosas, un pequeño subconjunto de células dentro de un tumor que, según se cree, puede regenerarlo y que a menudo se relaciona con la resistencia después del tratamiento. En la leucemia mieloide aguda, un cáncer de la sangre, los investigadores identificaron una población poco frecuente de células madre leucémicas que permanecen inactivas, sin dividirse, y dependen en gran medida de la fosforilación oxidativa en lugar de la glucólisis. Un equipo de investigación demostró que estas células inactivas podían eliminarse selectivamente al bloquear una proteína de supervivencia vinculada con esa dependencia oxidativa, lo que también reveló hasta qué punto se comportan de manera diferente en comparación con la mayor parte del tumor.

En el glioma, un tipo de tumor cerebral, apareció un patrón similar. Las células de glioma con características de células madre también mostraron un perfil metabólico que favorecía la fosforilación oxidativa sobre la glucólisis en comparación con las células no madre del tumor. En conjunto, estos hallazgos sugieren que las células más relacionadas con la persistencia a largo plazo de un tumor no son necesariamente las que se comportan como en la descripción clásica de Warburg.

Sobrevivir al tratamiento: un estudio de caso del cáncer de páncreas

La resistencia a los medicamentos ofrece otra perspectiva sobre esta complejidad. En modelos de laboratorio de cáncer de páncreas, las células que sobrevivieron a la inactivación de un gen impulsor del cáncer cambiaron su metabolismo hacia la función mitocondrial en lugar de la glucólisis. Este cambio dependía en parte de las señales de dos genes cancerosos conocidos, KRAS y MYC, ambos capaces de reprogramar la forma en que una célula genera energía, además de influir en su crecimiento. Las células supervivientes pasaron a depender de unas mitocondrias funcionales para persistir, una dependencia que no existía en las células tumorales originales sensibles a los medicamentos.

Esto es importante para el tratamiento porque células como estas, las que quedan después de la terapia, suelen ser el origen de la recurrencia. Si la enfermedad residual depende de la fosforilación oxidativa en lugar de la glucólisis, los enfoques diseñados únicamente en torno al modelo de Warburg podrían pasar por alto precisamente las células con mayor probabilidad de causar una recaída.

La metástasis favorece una estrategia metabólica diferente

La propagación a órganos distantes exige mucho desde el punto de vista metabólico, y las células que lo logran parecen recurrir más a las mitocondrias que a la glucólisis. Un estudio de células tumorales circulantes, es decir, aquellas que se desprenden de un tumor y pasan al torrente sanguíneo, descubrió que el aumento de la actividad de una proteína que impulsa la formación de mitocondrias hacía que las células dependieran más de la fosforilación oxidativa. Las células con este perfil tenían más probabilidades de metastatizar con éxito, un trabajo asociado con el grupo de investigación de Valerie LeBleu. El resultado señala el metabolismo oxidativo como algo que las células cancerosas pueden utilizar para una tarea específica y exigente, no simplemente como un vestigio de la biología normal.

Un tumor puede funcionar con dos combustibles a la vez

Incluso dentro de un mismo tumor, no todas las células se comportan de la misma manera. Algunas regiones, a menudo mal abastecidas de oxígeno, dependen en gran medida de la glucólisis y liberan lactato, un subproducto de la glucólisis, como desecho. Otras células cercanas, con mejor acceso al oxígeno, pueden absorber ese lactato y quemarlo mediante la fosforilación oxidativa en lugar de utilizar directamente la glucosa. Los investigadores han descrito esta disposición, a veces llamada lanzadera de lactato, como una especie de división del trabajo entre dos poblaciones dentro del mismo tumor.

Es menos parecido a un único motor que a una pequeña ciudad en la que los residuos de una fábrica se convierten en la materia prima de otra. Esta cooperación interna complica cualquier estrategia de tratamiento basada en un único objetivo metabólico uniforme, ya que cortar solamente el suministro de glucosa podría no afectar a las células que funcionan con lactato reciclado.

¿Se puede atacar directamente la fosforilación oxidativa?

Si algunas células cancerosas dependen de la fosforilación oxidativa, bloquearla se convierte en una pregunta de investigación evidente. Los estudios de laboratorio han demostrado que la metformina, un medicamento utilizado desde hace mucho tiempo para la diabetes tipo 2, bloquea una parte clave de la maquinaria mitocondrial que genera energía y ralentiza el crecimiento tumoral en modelos preclínicos. Este hallazgo ha impulsado un interés más amplio en desarrollar medicamentos que interfieran específicamente en la producción de energía mitocondrial de las células cancerosas.

Nada de esto se ha traducido en un tratamiento contra el cáncer aprobado basado en el bloqueo de la fosforilación oxidativa. La investigación sigue siendo principalmente preclínica y se realiza en líneas celulares y modelos animales, en lugar de estar validada en pacientes. Es una línea de investigación prometedora, no un tratamiento disponible en la actualidad.

Una imagen más flexible de la que imaginó Warburg

En conjunto, estos hallazgos describen el metabolismo del cáncer como adaptable, en lugar de fijo. Las células cancerosas pueden apoyarse en la glucólisis, la fosforilación oxidativa o la glutamina procesada a través de vías mitocondriales, dependiendo de su genética, de su ubicación dentro del tumor y de la etapa del proceso de la enfermedad en la que se encuentren. También se ha demostrado que MYC, además de su función en el ejemplo del cáncer de páncreas mencionado anteriormente, impulsa a las células a quemar glutamina mediante el metabolismo mitocondrial, una vía distinta de la glucólisis clásica.

Esta flexibilidad, a menudo llamada plasticidad metabólica, se considera ahora una característica definitoria del metabolismo del cáncer, más que una nota al margen del efecto Warburg. También explica por qué la pregunta de si el cáncer funciona con azúcar no tiene una única respuesta. Algunas células sí lo hacen, especialmente en regiones de un tumor con poco oxígeno. Otras, incluidas las poblaciones con características de células madre, resistentes a los medicamentos y metastásicas descritas aquí, dependen de la maquinaria basada en oxígeno que Warburg pensaba que las células cancerosas habían abandonado en gran medida.

Esto tiene una implicación clara para la forma en que los pacientes deben interpretar las afirmaciones populares sobre combatir el cáncer privándolo de alimento mediante la dieta o el ayuno. Restringir el consumo de azúcar no priva de alimento de manera uniforme a un tumor, porque muchas de las células más relevantes para la recaída y la propagación no dependen principalmente de la glucólisis impulsada por la glucosa para sobrevivir. La investigación metabólica en este ámbito sigue siendo un campo científico activo, no una base para sustituir la atención oncológica estándar y basada en la evidencia.