Lo que los marcadores tumorales en los análisis de sangre pueden (y no pueden) decirle

Un marcador tumoral suele ser una proteína que aparece en la sangre en cantidades superiores a las normales. A veces, las células cancerosas la producen directamente. Otras veces, aparece porque el organismo está reaccionando ante la presencia de un tumor. En cualquier caso, la idea básica de analizar marcadores tumorales es sencilla: medir la sustancia y utilizar su concentración para obtener información sobre el cáncer.

Esa simplicidad resulta atractiva, y en parte explica por qué los análisis de marcadores tumorales reciben tanta atención. Sin embargo, las guías clínicas son contundentes sobre una limitación importante. Ningún marcador tumoral disponible actualmente en la sangre es lo bastante preciso, por sí solo, para diagnosticar cáncer. Confirmar un diagnóstico de cáncer todavía requiere pruebas de imagen y una biopsia de tejido, en la que se examina directamente una pequeña muestra de tejido sospechoso. El nivel de un marcador puede aumentar la sospecha o ayudar a orientar los pasos siguientes, pero no puede sustituir esa confirmación directa.

Por qué un número alto no significa automáticamente que haya cáncer

Para entender por qué, conviene pensar en las dos formas diferentes en que cualquier prueba puede fallar. Una prueba puede no detectar a personas que realmente tienen la enfermedad, o puede señalar a personas que no la tienen. Los estadísticos llaman a estas dos propiedades sensibilidad —qué tan bien detecta una prueba los casos reales— y especificidad —qué tan bien evita las falsas alarmas en personas sanas—. Una buena prueba de cribado debe ser sólida en ambos aspectos.

La mayoría de los marcadores tumorales presentan limitaciones en al menos uno de ellos. Una proteína que aumenta debido al cáncer también puede aumentar por otros motivos: inflamación, infección, crecimientos benignos o incluso variaciones normales entre individuos. Cuando esto sucede, una persona sana puede obtener un resultado que parece positivo. Esto se denomina falso positivo y es importante porque puede desencadenar más pruebas, ansiedad y, en ocasiones, procedimientos invasivos por algo que nunca fue cáncer.

También existe la situación contraria. Algunos cánceres tempranos no producen suficiente cantidad de un marcador como para que el resultado sea anormal, por lo que un resultado normal no ofrece ninguna garantía. Un análisis de marcadores tumorales se parece un poco a una alarma de automóvil conectada para detectar vibraciones. A veces detectará un robo, pero también puede activarse por el paso de un camión y permanecer en silencio durante un robo discreto y cuidadoso. Ni un valor alto ni uno normal cuentan por sí solos toda la historia.

La lección del cáncer de próstata: qué revelaron los ensayos de cribado del PSA

El antígeno prostático específico, o PSA, es una proteína producida por la glándula prostática y sigue siendo uno de los marcadores tumorales más estudiados en medicina. Dos grandes ensayos aleatorizados, uno realizado en Estados Unidos y otro en varios países europeos, siguieron durante años a grandes grupos de hombres para determinar si el cribado rutinario del PSA realmente salvaba vidas. Los resultados fueron mixtos y, en el mejor de los casos, modestos: el cribado detectó más cánceres en etapas tempranas, pero el efecto sobre las muertes por cáncer de próstata fue pequeño e inconsistente entre ambos ensayos.

El problema más difícil fue el sobrediagnóstico: detectar cánceres de crecimiento tan lento que nunca habrían causado síntomas ni acortado la vida de un hombre. Detectar esos cánceres condujo a tratamientos reales, incluidas la cirugía y la radioterapia, con efectos secundarios reales, para enfermedades que quizá nunca hubieran necesitado tratamiento. La historia del PSA es ahora el ejemplo de advertencia más claro en oncología sobre cómo una señal biológica útil puede seguir siendo una herramienta deficiente para el cribado general.

Por qué el CA-125 no se ha convertido en una prueba de cribado del cáncer de ovario

El CA-125 es una proteína que suele aumentar en el cáncer de ovario, lo que lo convierte en un candidato natural para la detección temprana. Un gran ensayo aleatorizado realizado en el Reino Unido evaluó directamente esta idea, mediante el cribado de decenas de miles de mujeres durante muchos años con mediciones de CA-125 y ecografías. A pesar de su magnitud y duración, el ensayo no mostró una reducción clara de las muertes por cáncer de ovario entre las mujeres sometidas a cribado.

El CA-125 también aumenta en muchas afecciones comunes no cancerosas, como la endometriosis, los fibromas e incluso la propia menstruación. En un contexto de cribado, esta falta de especificidad se traduce en falsas alarmas, y las falsas alarmas en el cribado del cáncer de ovario no son un asunto menor. Pueden conducir a una cirugía innecesaria para extirpar ovarios que finalmente resultan estar sanos. El resultado del ensayo del CA-125 reforzó un patrón ya visible con el PSA: que un marcador relacionado con un proceso biológico real del cáncer no lo convierte automáticamente en una prueba de cribado poblacional viable.

Cuándo sí resultan útiles estos marcadores

Nada de esto significa que los marcadores tumorales sean inútiles. Su verdadero valor aparece después de que ya se ha establecido un diagnóstico de cáncer, no antes. El antígeno carcinoembrionario, o CEA, es un buen ejemplo. No se utiliza para el cribado ni para diagnosticar el cáncer colorrectal, pero una vez que una persona está recibiendo tratamiento, seguir el CEA a lo largo del tiempo ayuda a mostrar si el tratamiento está funcionando y puede ofrecer una señal temprana de que el cáncer ha reaparecido.

La alfafetoproteína, o AFP, desempeña un papel de apoyo similar en el cáncer de hígado y en ciertos tumores que se originan en células reproductoras, llamados tumores de células germinales. Se utiliza principalmente para el seguimiento, a menudo junto con pruebas de imagen, y no para detectar por sí sola una enfermedad temprana; una proporción considerable de los cánceres de hígado en etapas iniciales no eleva la AFP lo suficiente como para que el marcador los detecte por sí solo. Un marcador relacionado, el CA 19-9, se utiliza a veces de manera similar para el seguimiento del cáncer de páncreas, con la misma salvedad de que las afecciones no cancerosas que afectan a las vías biliares o al páncreas también pueden elevar sus niveles.

El elemento común es el contexto. Estos marcadores funcionan mejor como una forma de observar un cáncer ya conocido a lo largo del tiempo, comparando los propios valores de una persona con su propia línea de base, que como un veredicto de sí o no aplicado a alguien sin un diagnóstico previo.

Un enfoque más reciente: la biopsia líquida y las pruebas multi analito

En los últimos años, los investigadores han intentado superar las limitaciones de los marcadores de una sola proteína mediante el análisis simultáneo de varias sustancias. Un estudio destacado combinó mediciones de múltiples proteínas con fragmentos de ADN tumoral circulante —pequeños fragmentos de material genético liberados en la sangre por las células tumorales—, una estrategia que a veces se denomina biopsia líquida. El estudio de 2018, dirigido por un equipo de investigación que incluía a Joshua Cohen y sus colaboradores, mostró que este enfoque combinado podía detectar y localizar de forma aproximada varios tipos de cáncer susceptibles de tratamiento quirúrgico en muestras de sangre.

Es una línea de investigación alentadora, pero todavía temprana. Combinar varias señales imperfectas puede mejorar la precisión general, pero no resuelve automáticamente los problemas subyacentes de los falsos positivos y los casos no detectados. Estos enfoques multi analito y de biopsia líquida siguen siendo experimentales para la mayoría de sus usos. Todavía no son sustitutos establecidos de las pruebas de imagen y la biopsia de tejido para diagnosticar el cáncer, aunque representan un área de investigación activa y en evolución.

Cómo colocar un número en su contexto adecuado

El elemento común que se observa en el PSA, el CA-125, el CEA, la AFP y las pruebas sanguíneas más recientes es que un marcador tumoral es una pista, no un veredicto. Un resultado elevado puede justificar una investigación más profunda. Un resultado normal no descarta el cáncer. Las decisiones sobre si realizar la prueba y cómo interpretar el resultado dependen de los antecedentes individuales de la persona, sus síntomas y otros hallazgos, no solo del número del marcador.

Es fácil perder ese matiz en las conversaciones informales, en las que un resultado de laboratorio por encima del rango normal puede parecer un diagnóstico por sí mismo. Los datos de investigación indican lo contrario: estas pruebas adquirieron su valor clínico al utilizarse cuidadosamente, en situaciones específicas, junto con pruebas de imagen y confirmación mediante tejido, y no como una prueba independiente para detectar cáncer. Aún está por determinarse si las nuevas pruebas sanguíneas combinadas cambiarán finalmente ese equilibrio; es una cuestión abierta que el campo sigue investigando.