Qué significan realmente las mutaciones BRCA para el riesgo de cáncer

BRCA1 y BRCA2 probablemente sean los dos genes del cáncer más reconocidos del mundo, casi por completo debido a su relación con el cáncer de mama. Pero esa reputación subestima lo que realmente hacen estos genes y simplifica en exceso lo que significa para la salud de una persona tener una mutación en uno de ellos. Heredar una copia defectuosa altera un sistema básico de reparación dentro de cada célula del organismo, y ese único cambio se manifiesta en varios cánceres diferentes, no solo en uno. Comprender qué altera realmente una mutación BRCA y qué no garantiza ayuda a explicar por qué dos personas con la misma mutación pueden enfrentar resultados muy distintos.

Qué hacen realmente BRCA1 y BRCA2 dentro de una célula sana

BRCA1 y BRCA2 son genes supresores de tumores, lo que significa que su función normal es mantener bajo control el crecimiento y la división celular. En concreto, ayudan a reparar uno de los tipos más peligrosos de daño que puede sufrir el ADN: una rotura simultánea de las dos cadenas de la doble hélice del ADN. Las células reparan este tipo de rotura mediante un proceso llamado recombinación homóloga, que copia la versión intacta del segmento dañado a partir de un cromosoma homólogo y la utiliza como plantilla para reconstruir exactamente la cadena rota.

Pensemos en ello como reparar una rasgadura en un libro copiando la página que falta de un ejemplar duplicado, en lugar de limitarse a pegar los bordes rasgados y esperar que la frase siga teniendo sentido. Las proteínas BRCA1 y BRCA2 son colaboradoras esenciales en ese preciso proceso de copia. Cuando uno de estos genes presenta una mutación, las células aún disponen de otras formas, menos precisas, de reparar el ADN roto, pero esos métodos de respaldo son más propensos a cometer errores. Con el tiempo, esa reparación menos exacta permite que las células dañadas y mutadas sobrevivan y acumulen cambios adicionales que finalmente pueden volverlas cancerosas. Los genes en sí se identificaron a principios de la década de 1990, primero BRCA1 y después BRCA2; ese trabajo proporcionó a los investigadores una explicación molecular para los casos de cáncer de mama y de ovario fuertemente agrupados que se habían observado durante mucho tiempo en ciertas familias.

De cuánto riesgo adicional estamos hablando realmente

En el caso del cáncer de mama y de ovario, el aumento del riesgo asociado con una mutación en BRCA1 o BRCA2 es considerable y está bien establecido. Grandes estudios combinados que siguieron durante años a miles de personas portadoras de mutaciones han encontrado un riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida muy superior al riesgo aproximado del 12 % observado en la población general, y también un riesgo elevado de cáncer de ovario, especialmente en las personas portadoras de BRCA1. Se trata de promedios obtenidos de grandes cohortes, no de predicciones individuales. El riesgo real de una mujer concreta puede situarse considerablemente por encima o por debajo de esos promedios dependiendo de su mutación exacta, sus antecedentes familiares de cáncer y otros factores que los investigadores aún están tratando de determinar con precisión.

También es importante que BRCA1 y BRCA2, aunque a menudo se mencionan juntos, son genes diferentes con perfiles de riesgo algo distintos. Ambos aumentan el riesgo de cáncer de mama y de ovario, pero el equilibrio entre ambos cánceres y la edad típica de aparición difieren entre los dos genes. Esta es una de las razones por las que los asesores genéticos consideran que un resultado de BRCA1 y uno de BRCA2 son datos relacionados, pero distintos, y no etiquetas intercambiables.

Más allá del cáncer de mama y de ovario: el páncreas y otros órganos

El riesgo de cáncer asociado con las mutaciones BRCA no se limita a los órganos reproductores. Los datos de cohortes que siguieron a personas portadoras de mutaciones han encontrado una mayor incidencia de cáncer de páncreas, y la asociación parece ser más fuerte con BRCA2 que con BRCA1. En general, el cáncer de páncreas es mucho menos frecuente que el cáncer de mama, por lo que incluso un riesgo relativo elevado se traduce en un número absoluto menor de casos; aun así, la asociación es real y ha influido en la forma en que se vigila a algunas familias de alto riesgo.

Encuestas más amplias sobre el riesgo de cáncer en personas portadoras de BRCA2 también han encontrado tasas elevadas de varios otros cánceres, además del cáncer de mama, de ovario y de páncreas, aunque la evidencia para cualquier otro tipo de cáncer suele ser menos sólida que los datos sobre el cáncer de mama y de ovario, y el tamaño del riesgo adicional varía considerablemente según el tipo de cáncer. En este ámbito, la ciencia todavía está completando los detalles en lugar de ofrecer cifras definitivas, lo que recuerda que una mutación BRCA debe considerarse un cambio general en la susceptibilidad al cáncer y no un factor de riesgo para una sola enfermedad.

Por qué la misma mutación no significa el mismo riesgo para todas las personas

Uno de los hallazgos más llamativos de este campo es cuánto puede variar la penetrancia —es decir, la probabilidad real de que una persona portadora desarrolle cáncer— entre individuos y entre estudios. Las estimaciones elaboradas a partir de diferentes cohortes, reclutadas de distintas maneras, han producido cifras de riesgo notablemente diferentes para lo que, en teoría, es el mismo tipo de mutación. Parte de esa variación refleja diferencias biológicas reales entre familias y poblaciones; otra parte refleja la forma en que cada estudio seleccionó a sus participantes, ya que las familias con antecedentes de cáncer inusualmente importantes tienen más probabilidades de buscar pruebas genéticas en primer lugar.

La historia de las poblaciones añade otra capa de complejidad. Ciertas mutaciones específicas de BRCA1 y BRCA2 aparecen con mucha más frecuencia en determinadas comunidades, especialmente en las poblaciones judías asquenazíes, porque un pequeño número de antepasados portaba la mutación hace generaciones y la transmitió a muchos descendientes. Esto se denomina mutación fundadora y significa que las estrategias de pruebas genéticas y el asesoramiento sobre el riesgo pueden diferir razonablemente según la ascendencia, aunque la biología subyacente de la mutación sea la misma en todas partes.

Germinal frente a somática: dos orígenes distintos para el mismo defecto genético

También importa de dónde procede una mutación BRCA. Una mutación germinal está presente prácticamente en todas las células del organismo desde el nacimiento, se hereda de uno de los progenitores y puede transmitirse a los hijos. En cambio, una mutación somática surge únicamente en determinadas células, a menudo dentro del propio tumor, en algún momento de la vida de una persona, y no se hereda ni puede transmitirse a la siguiente generación. Ambos tipos de mutación pueden inactivar la misma función de reparación dentro de una célula cancerosa, pero solo una mutación germinal tiene implicaciones para los familiares de una persona y para su propio riesgo de desarrollar posteriormente un segundo cáncer no relacionado. Esta distinción es una de las razones por las que a menudo se necesita asesoramiento genético, y no solo una prueba del tumor, para interpretar qué significa realmente un resultado BRCA para un paciente determinado.

Cuándo el estado de BRCA orienta el tratamiento: la lógica detrás de los inhibidores de PARP

El mismo defecto de reparación que aumenta el riesgo de cáncer también creó una oportunidad para el tratamiento oncológico. Los trabajos de laboratorio, incluido un estudio histórico realizado por un equipo de investigación dirigido por Alan Ashworth, demostraron que las células que carecen de BRCA1 o BRCA2 funcionales son selectivamente vulnerables a unos fármacos llamados inhibidores de PARP, que bloquean una vía de respaldo distinta para la reparación del ADN. Por lo general, las células sanas pueden tolerar la pérdida de esa vía de respaldo porque su sistema de recombinación homóloga sigue funcionando. Pero una célula que ya ha perdido la reparación basada en BRCA, como ocurre con muchas células cancerosas con mutaciones BRCA, no puede compensarlo, y ese doble golpe resulta letal para la célula.

Esta relación, en la que dos defectos individualmente tolerables se vuelven mortales cuando se combinan, se denomina letalidad sintética, y es el principio en el que se basa que el estado de mutación BRCA se haya convertido en un factor relevante en algunas decisiones terapéuticas. Es importante aclarar lo que esto significa y lo que no significa: los inhibidores de PARP son un enfoque terapéutico estudiado en cánceres con deficiencia de reparación relacionada con BRCA, no una cura, y su uso y sus resultados varían según el tipo de cáncer, los tratamientos previos y la biología individual.

Qué le dice realmente a una persona un resultado BRCA

En conjunto, la ciencia presenta a BRCA1 y BRCA2 como genes que modifican las probabilidades de desarrollar varios cánceres, a veces de forma considerable, sin determinar por completo el destino de nadie. Los riesgos de cáncer de mama y de ovario son los mejor cuantificados; los riesgos de cáncer de páncreas y de otros cánceres son reales, pero se han medido con menos precisión; y la penetrancia varía lo suficiente entre familias como para que los promedios solo sean orientativos para una persona concreta. Las decisiones sobre las pruebas, la vigilancia o las opciones como la cirugía para reducir el riesgo son profundamente individuales y es mejor analizarlas con un asesor genético o un profesional clínico que pueda valorar la mutación específica, los antecedentes familiares y la ascendencia de una persona, en lugar de basarse en una única estadística poblacional.