Por qué el cáncer de pulmón no es una sola enfermedad y qué significa esto para el tratamiento

El cáncer de pulmón causa más muertes por cáncer en todo el mundo que cualquier otro tipo, en prácticamente todas las regiones estudiadas. Los patrones de frecuencia y letalidad están estrechamente relacionados con la prevalencia del tabaquismo en una población determinada durante las décadas anteriores. Esta relación no es una coincidencia. Refleja una de las asociaciones mejor documentadas de toda la investigación oncológica.

Una enfermedad determinada por una causa dominante y prevenible

Las pruebas contra el tabaquismo se construyeron durante décadas, no de la noche a la mañana. Un estudio histórico iniciado por Richard Doll y Austin Bradford Hill a principios de la década de 1950 siguió durante años a médicos británicos, comparando a fumadores y no fumadores. Un seguimiento de cincuenta años del mismo grupo confirmó lo que habían sugerido los primeros datos: los fumadores morían de cáncer de pulmón en tasas considerablemente más altas que los no fumadores, y cuanto más tiempo fumaba una persona, más aumentaba su riesgo.

La misma investigación de larga duración reveló algo igualmente importante para las personas que viven hoy. Dejar de fumar, prácticamente a cualquier edad, reduce de forma medible el riesgo posterior de desarrollar cáncer de pulmón. También mejora las probabilidades de supervivencia de las personas que ya han recibido un diagnóstico. El riesgo no disminuye a cero de inmediato y nunca vuelve por completo al nivel de una persona que nunca fumó. Pero el beneficio de dejar de fumar es real y aumenta cuanto más tiempo permanece una persona sin fumar.

Esto no significa que el cáncer de pulmón solo afecte a fumadores ni que todas las personas fumadoras desarrollen cáncer de pulmón. Otras exposiciones y factores genéticos también desempeñan un papel. Pero entre todos los factores conocidos, el humo del tabaco sigue siendo, con mucha diferencia, el principal impulsor de los casos en todo el mundo.

Dos enfermedades diferentes que comparten un nombre

«Cáncer de pulmón» es en realidad un término general. La gran mayoría de los casos, aproximadamente entre el 80 y el 85 por ciento, pertenece a una categoría llamada cáncer de pulmón de células no pequeñas, o NSCLC. Incluye varios subtipos y tiende a crecer y diseminarse a un ritmo comparativamente más lento. El resto corresponde al cáncer de pulmón de células pequeñas, o SCLC, una forma menos frecuente pero mucho más agresiva, estrechamente relacionada con el tabaquismo y que tiende a diseminarse pronto.

La distinción no es meramente académica. Los análisis genéticos a gran escala del cáncer de pulmón de células pequeñas han mostrado que presenta un patrón de cambios en el ADN diferente al del NSCLC, lo que ayuda a explicar por qué ambos se comportan de manera tan distinta y por qué los médicos los abordan con estrategias de tratamiento diferentes. Saber qué tipo tiene un paciente determina prácticamente todas las decisiones posteriores.

Los interruptores genéticos detrás del crecimiento tumoral

Dentro del NSCLC, la situación se divide aún más cuando se examinan los genes que impulsan cada tumor. Algunos tumores presentan un cambio en un gen llamado EGFR, que normalmente ayuda a las células a recibir señales de crecimiento. La versión mutada queda atascada en la posición de «encendido», lo que impulsa a la célula a seguir dividiéndose. En 2004, los investigadores descubrieron que los tumores con esta mutación respondían con intensidad a un fármaco llamado gefitinib, que bloquea la señal defectuosa. Fue una demostración temprana e influyente de que el perfil genético de un tumor podía predecir qué fármaco funcionaría.

Otro subconjunto de NSCLC presenta algo más inusual: dos genes fusionados en uno solo, lo que crea una señal de crecimiento activa de forma continua. Un equipo de investigación japonés dirigido por Hiroyuki Mano identificó esta fusión, conocida como EML4-ALK, en 2007. Al igual que las mutaciones de EGFR, define un grupo específico de pacientes cuyos tumores pueden responder a fármacos diseñados específicamente para bloquear esa fusión.

Las mutaciones de KRAS son aún más frecuentes, pero históricamente han sido mucho más difíciles de tratar con fármacos. La proteína KRAS ocupa un punto clave en la maquinaria de señalización del crecimiento celular y, durante décadas, su estructura hizo que fuera prácticamente imposible atacarla de forma directa. Desde entonces, las investigaciones han demostrado que los tumores pulmonares con mutaciones de KRAS tampoco son todos iguales. Se dividen en subgrupos adicionales con distinta biología, diferentes patrones de actividad inmunitaria y vulnerabilidades diferentes, un hallazgo que ha abierto nuevas vías para tratar una mutación que antes se consideraba inabordable.

Adaptar los fármacos al perfil genético de un tumor

La historia de EGFR no terminó con la primera generación de fármacos. Los tumores suelen desarrollar nuevas mutaciones que les permiten escapar de los primeros inhibidores de EGFR, por lo que los investigadores desarrollaron fármacos más nuevos diseñados para superar esa vía de escape. Un gran ensayo clínico descubrió que osimertinib, un inhibidor de EGFR de tercera generación, mejoraba los resultados en comparación con fármacos dirigidos contra EGFR más antiguos cuando se utilizaba como tratamiento inicial en el NSCLC con mutación de EGFR. La lección de ambos capítulos de la historia de EGFR es la misma: los fármacos dirigidos solo funcionan en tumores que presentan el cambio genético correspondiente, identificado mediante pruebas y no mediante suposiciones.

Enseñar al sistema inmunitario a reconocer el tumor

Otra estrategia evita casi por completo la genética del tumor y actúa, en cambio, a través del sistema inmunitario. Las células cancerosas pueden aprovechar un punto de control molecular llamado vía PD-1/PD-L1, que normalmente impide que las células inmunitarias ataquen los tejidos sanos del propio organismo; en esencia, ondean una bandera que indica a las células inmunitarias cercanas que se detengan. Los fármacos que bloquean esta vía liberan a las células inmunitarias para que vuelvan a reconocer y atacar el tumor.　Los primeros ensayos mostraron que estos anticuerpos podían producir respuestas duraderas en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón. Un ensayo posterior realizado específicamente en NSCLC avanzado descubrió que pembrolizumab, uno de estos fármacos bloqueadores de puntos de control, mejoraba la supervivencia en comparación con la quimioterapia estándar, especialmente en tumores con niveles altos de la proteína PD-L1 en su superficie. Ese nivel de PD-L1, medido mediante una biopsia del tumor, ayuda ahora a orientar la identificación de las personas con mayor probabilidad de beneficiarse.

Por qué los tumores siguen encontrando formas de evadir el tratamiento

Incluso los tratamientos bien adaptados tienden a dejar de funcionar con el tiempo, y una razón importante se encuentra dentro del propio tumor. El seguimiento detallado de los tumores de NSCLC ha demostrado que un solo tumor rara vez está compuesto por células idénticas. En cambio, contiene múltiples poblaciones celulares genéticamente distintas que crecen unas junto a otras, un fenómeno llamado heterogeneidad intratumoral. Es menos parecido a enfrentarse a un solo adversario que a una multitud: un fármaco puede eliminar a la mayor parte, pero dejar en pie a unos cuantos miembros resistentes.

Esos grupos de células supervivientes pueden portar mutaciones que las hacen naturalmente resistentes al fármaco utilizado. El tratamiento actúa entonces como un filtro, eliminando las células sensibles y permitiendo que las resistentes se multipliquen y finalmente se apoderen del tumor. Esta evolución clonal, observada directamente mientras los tumores eran monitorizados a lo largo del tiempo, ayuda a explicar por qué es tan frecuente la recaída después de un tratamiento inicialmente exitoso y por qué los oncólogos vigilan cada vez más la aparición de nuevas mutaciones a medida que avanza el tratamiento, en lugar de asumir que la correspondencia inicial se mantendrá indefinidamente.

La prevención y la detección temprana siguen siendo fundamentales

A pesar de todos los avances en la comprensión de la genética del cáncer de pulmón, la medida más clara para reducir las muertes sigue siendo la más antigua: no fumar y dejar de hacerlo si se fuma. Para las personas consideradas de alto riesgo por su edad y su larga historia de tabaquismo, la tomografía computarizada (TC) de baja dosis ofrece una forma de buscar cáncer de pulmón antes de que aparezcan síntomas, mediante una exploración con una dosis de radiación menor que la de una TC estándar. La decisión de realizar este tipo de cribado y la frecuencia con que se hace dependen de los factores de riesgo individuales y es mejor tomarla con un profesional de la salud, no mediante una recomendación única para todos.

Durante los últimos setenta años, la investigación sobre el cáncer de pulmón ha pasado de una observación única y contundente sobre los cigarrillos a un mapa cada vez más detallado de las características genéticas e inmunitarias que diferencian un tumor de otro. Ese mapa no ha simplificado la enfermedad. Si acaso, ha revelado cuántas versiones diferentes del «cáncer de pulmón» existen bajo un mismo nombre, cada una con sus propias vulnerabilidades y sus propias formas de adaptarse cuando se ve desafiada.