Mutaciones de KRAS en el cáncer: cómo un gen considerado «imposible de tratar» se convirtió en una diana terapéutica

Dentro de casi todas las células humanas hay una proteína llamada KRAS. Se comporta como un pequeño interruptor que alterna entre «encendido» y «apagado» en respuesta a las señales que llegan desde el exterior de la célula. Cuando está encendido, le indica a la célula que es seguro crecer y dividirse. El interruptor funciona uniéndose a una de dos pequeñas moléculas similares a combustible: GTP cuando está activo y GDP una vez que vuelve a apagarse. En una célula sana, KRAS vuelve a su posición de apagado en cuestión de instantes, un freno incorporado que mantiene las señales de crecimiento breves y controladas.

KRAS pertenece a una familia de genes llamados oncogenes, genes que pueden hacer que una célula avance hacia el cáncer cuando algo altera su comportamiento normal. El problema comienza cuando una mutación cambia la forma de KRAS lo suficiente como para que pierda la capacidad de apagarse. Su mecanismo habitual consiste en consumir su propia molécula de combustible para desactivarse, pero las versiones mutantes siguen utilizando ese combustible sin volver a cambiar el interruptor. Es algo parecido a un acelerador atascado hasta el fondo. Una vez bloqueado en la posición de «encendido», KRAS mantiene activas dos importantes cadenas internas de señales, conocidas como las vías RAF-MEK-ERK y PI3K-AKT, que normalmente indican a la célula que crezca solo cuando es realmente necesario. Con el interruptor atascado, esas señales nunca se detienen y la célula continúa dividiéndose mucho después de cuando debería hacer una pausa.

Un culpable frecuente en distintos tipos de cáncer

KRAS es uno de los oncogenes mutados con mayor frecuencia en los cánceres humanos. Aparece especialmente a menudo en los cánceres de páncreas, colorrectal y de pulmón, en los que una proporción considerable de los tumores presenta alguna forma de mutación de KRAS. El interés por los genes RAS se remonta a principios de la década de 1980, cuando los investigadores descubrieron que versiones virales mutadas de estos genes podían transformar células normales en células parecidas a las cancerosas. Ese trabajo convirtió a los genes RAS en unos de los primeros oncogenes humanos identificados y desencadenó la búsqueda de formas de bloquear directamente la proteína mutante, una búsqueda que duraría mucho más de lo que cualquiera esperaba.

Por qué KRAS resistió a los fármacos durante décadas

A pesar de haber sido identificado tan pronto como un impulsor del cáncer, KRAS se ganó la reputación de ser una diana «imposible de tratar», una proteína causante de enfermedades a la que la medicina simplemente no podía llegar. Durante más de treinta años, esa reputación se mantuvo. Dos características de la proteína fueron principalmente responsables. En primer lugar, su superficie es lisa y redondeada, sin los bolsillos profundos o surcos a los que la mayoría de los fármacos necesita fijarse; era como intentar agarrar una canica sin asa. En segundo lugar, KRAS se une a su molécula de combustible con una fuerza extraordinaria, y ese combustible es abundante dentro de las células. Cualquier fármaco que intentara competir por el mismo lugar tenía muy pocas posibilidades de ganar.

El bolsillo oculto que cambió la perspectiva

El avance se produjo en 2013, gracias a un grupo de investigación dirigido por Kevan Shokat, que identificó en KRAS un bolsillo que nadie había visto antes. Solo existía junto a una mutación específica, conocida como G12C, en la que el componente básico situado en la posición 12 de la proteína es sustituido por otro que crea un nuevo punto químicamente reactivo. Ese cambio abre un surco cercano, un bolsillo alostérico, oculto lejos del extremo funcional principal de la proteína, que no está presente en la versión sana de KRAS. Como el bolsillo solo existe junto al punto mutante, un fármaco diseñado para encajar en él podía unirse al KRAS causante del cáncer y dejar intacta la proteína normal de las células sanas.

De convertir el descubrimiento en un medicamento

Ese conocimiento estructural acabó dando lugar a fármacos reales. El primero, sotorasib, redujo el tamaño de tumores portadores de la mutación G12C en estudios de laboratorio, y parte de su efecto procedía de una fuente inesperada: parecía despertar al sistema inmunitario y atraer células inmunitarias que combaten el cáncer hacia el tumor, además de actuar directamente sobre KRAS. Esos hallazgos también se observaron en personas. En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico cuyos tumores presentaban la mutación G12C, sotorasib produjo una reducción tumoral significativa en una proporción clínicamente relevante de los participantes, evidencia suficientemente sólida como para respaldar su uso como terapia dirigida, un tratamiento orientado al defecto molecular específico que impulsa un tumor, en lugar de dirigirse ampliamente contra todas las células que se dividen.

Un segundo fármaco que actúa mediante un mecanismo similar, adagrasib, mostró una actividad comparable tanto en modelos de laboratorio como en pacientes con cánceres con mutación G12C. En conjunto, los dos fármacos demostraron que la inhibición directa de KRAS, que antes se consideraba imposible, podía funcionar realmente en la práctica clínica, al menos para esta mutación concreta en este contexto de enfermedad.

Cuando los tumores contraatacan

Ninguno de los dos fármacos elimina el cáncer para siempre. Con el tiempo, muchos tumores tratados con inhibidores de G12C desarrollan resistencia adquirida y encuentran una forma de esquivar el fármaco que antes los controlaba. Algunos adquieren nuevas mutaciones en el propio KRAS que impiden que el fármaco se una desde el principio. Otros dejan KRAS intacto y, en cambio, reactivan las mismas señales de crecimiento posteriores mediante una vía diferente, casi como si el tráfico encontrara un desvío alrededor de una carretera cerrada. Aún se está tratando de determinar qué camino toma cada tumor y por qué.

Más allá de G12C: un capítulo aún inconcluso

G12C representa solo una parte de todas las mutaciones de KRAS encontradas en el cáncer. Otras variantes frecuentes, como G12D y G12V, cambian la forma de la proteína de manera diferente y no crean el mismo bolsillo favorable para los fármacos, lo que hace mucho más difícil actuar directamente sobre ellas. Esta brecha ha impulsado la investigación de inhibidores pan-KRAS, fármacos diseñados para bloquear varias formas mutantes a la vez, junto con estrategias combinadas que emparejan fármacos bloqueadores de KRAS con tratamientos dirigidos contra otras partes de la misma red de señales de crecimiento. Ninguno de estos enfoques ha producido todavía el nivel de evidencia clínica observado con los inhibidores de G12C.

En realidad, la historia de KRAS es la historia de una diana que parecía estar permanentemente fuera de alcance hasta que su estructura reveló una debilidad inesperada. Lo que se ha demostrado hasta ahora en la práctica clínica es limitado: una mutación, con la evidencia más sólida en un tipo de cáncer. Si otras mutaciones de KRAS, u otros genes que alguna vez se descartaron por ser imposibles de tratar, responderán al mismo tipo de sorpresa estructural sigue siendo una cuestión abierta.