Por qué algunos supervivientes de cáncer desarrollan un segundo cáncer años después
Cómo el tratamiento previo, los genes heredados y una biología compartida pueden sentar las bases para un cáncer nuevo y no relacionado mucho después de que el primero haya desaparecido
Puntos clave
- •Un segundo cáncer primario es un cáncer nuevo y genéticamente distinto, diferente de la recurrencia del cáncer original o de su propagación a otro sitio.
- •La radioterapia puede aumentar el riesgo de nuevos cánceres dentro de la zona tratada o cerca de ella, que suelen aparecer una década o más después del tratamiento.
- •Los agentes quimioterápicos alquilantes y los inhibidores de la topoisomerasa II se relacionan con cánceres de la sangre tardíos, como la leucemia relacionada con el tratamiento y el síndrome mielodisplásico.
- •La hematopoyesis clonal, en la que una célula madre sanguínea mutada se multiplica más que sus vecinas, puede acelerarse con la quimioterapia y contribuir a la aparición posterior de cánceres de la sangre.
- •Las mutaciones heredadas, como las que causan el síndrome de Li-Fraumeni o el riesgo de cáncer relacionado con BRCA1/2, aumentan la probabilidad a lo largo de la vida de desarrollar varios cánceres primarios independientes.
- •La cancerización de campo describe cómo una zona extensa de tejido expuesta al mismo daño puede dar lugar a múltiples tumores independientes con el tiempo.
- •Los supervivientes de cáncer infantil afrontan un riesgo de segundos cánceres a largo plazo considerablemente mayor, en gran medida debido a la combinación de una edad temprana en el momento del tratamiento y muchas décadas de vida posteriores.
- •Los estudios genómicos a veces pueden detectar en un tumor firmas mutacionales que coinciden con patrones conocidos dejados por una exposición previa a la quimioterapia o la radiación.
Un superviviente de cáncer al que se diagnostica un cáncer nuevo años después no está necesariamente sufriendo una recaída. El tumor original no ha regresado ni se ha diseminado a otra parte. En cambio, se ha formado un cáncer diferente, a veces en un órgano completamente distinto y, en ocasiones, décadas después del primer diagnóstico. Los médicos lo denominan segundo cáncer primario: una enfermedad nueva y distinta, no una continuación de la primera. Entender por qué ocurre implica dejar de lado la tranquilizadora idea de que, una vez tratado el cáncer, el riesgo del organismo simplemente vuelve a cero.
Cuando «segundo» no significa «de vuelta»
Después del tratamiento pueden ocurrir tres cosas muy diferentes, y es fácil confundirlas. Una recurrencia es el crecimiento de nuevo de las propias células del tumor original en el mismo lugar. La metástasis consiste en que esas mismas células cancerosas originales viajan a un órgano nuevo, conservando la misma huella genética que el primer tumor. Un segundo cáncer primario no es ninguna de las dos cosas. Es un grupo separado de células que, de manera independiente, ha acumulado su propio conjunto de cambios causantes de cáncer. Por lo general, los médicos pueden distinguirlos observando la composición genética del tumor, ya que un segundo cáncer primario no se parece en absoluto al primero a nivel molecular. Esta distinción es clínicamente importante, porque un segundo cáncer primario se trata como una enfermedad propia, no como una señal de que el primer tratamiento haya fracasado.
Cómo el propio tratamiento puede sembrar las bases
Los tratamientos que curan o controlan el primer cáncer pueden, en una minoría de pacientes, contribuir a la aparición de otro cáncer más adelante. La radioterapia es un ejemplo bien documentado. Los estudios a largo plazo de supervivientes, incluido un amplio análisis de decenas de miles de pacientes con cáncer testicular, muestran un mayor riesgo de que aparezcan nuevos cánceres dentro de la zona irradiada o cerca de ella. Este riesgo no aparece de inmediato. Por lo general, se manifiesta después de un periodo de latencia, es decir, el intervalo entre una exposición y el cáncer que finalmente causa, a menudo una década o más después del tratamiento.
Ciertos fármacos de quimioterapia conllevan un riesgo similar, aunque mediante mecanismos diferentes. Dos clases de fármacos en particular, los agentes alquilantes y los inhibidores de la topoisomerasa II, se relacionan con una forma tardía de cáncer de la sangre conocida como neoplasia mieloide relacionada con el tratamiento, que incluye la leucemia mieloide aguda y un trastorno relacionado de la médula ósea llamado síndrome mielodisplásico. Los agentes alquilantes actúan dañando químicamente las cadenas de ADN; los inhibidores de la topoisomerasa II interfieren con una enzima que controla cómo se enrolla y desenrolla el ADN dentro de la célula. Ambos pueden dejar roturas en el ADN que se reparan de forma imperfecta, y una reparación imperfecta a veces es el primer paso hacia un nuevo cáncer años después.
Las mutaciones ocultas de la sangre
Parte de la explicación de estos cánceres de la sangre tardíos se encuentra en algo que ocurre silenciosamente en casi todas las personas a medida que envejecen: la hematopoyesis clonal. A lo largo de décadas, las células madre que forman la sangre pueden adquirir ocasionalmente mutaciones aleatorias. Por lo general, esto es inofensivo. Pero a veces una célula madre mutada empieza a multiplicarse más rápido que sus vecinas y, gradualmente, pasa a representar una proporción cada vez mayor de las células sanguíneas de una persona, algo parecido a una cepa de levadura que domina poco a poco una masa madre.
La quimioterapia parece acelerar este proceso. La investigación sobre la hematopoyesis clonal relacionada con la edad estableció que el fenómeno existe en la población general, mientras que estudios genómicos posteriores mostraron algo más específico: en algunos pacientes que desarrollaron leucemia relacionada con el tratamiento, ya había estado presente silenciosamente en la sangre, antes de comenzar la quimioterapia, un clon mutado con cambios en el gen TP53. El tratamiento no necesariamente creó esa mutación desde cero. Es posible que simplemente diera una ventaja competitiva a un clon mutante ya existente, permitiéndole expandirse hasta convertirse en una leucemia plena años después.
Riesgo hereditario: empezar con ventaja
Para algunos supervivientes, la explicación no tiene nada que ver con el tratamiento previo. Una mutación de la línea germinal es un cambio genético heredado de uno de los progenitores, presente desde el nacimiento en todas las células del organismo, que puede elevar el riesgo de cáncer en más de un órgano a lo largo de la vida. El descubrimiento fundamental en este campo surgió de la investigación de familias con una carga de cáncer inusualmente alta y variada: el genetista David Malkin y sus colaboradores descubrieron que las mutaciones heredadas en el gen TP53 son la base del síndrome de Li-Fraumeni, una enfermedad relacionada con el cáncer de mama, los sarcomas y varios otros tipos de tumores que pueden aparecer en una misma persona en distintos momentos de la vida. Las mutaciones heredadas en BRCA1 y BRCA2 funcionan según un principio similar: aumentan la probabilidad de desarrollar varios cánceres primarios a lo largo de la vida, en lugar de limitar el riesgo a un único sitio. Como estas mutaciones están incorporadas en todas las células, el aumento del riesgo no desaparece cuando se trata un cáncer.
Un tejido, muchos tumores
A veces aparece un segundo cáncer en la misma región general que el primero, sin una mutación heredada compartida y sin una relación clara con el tratamiento. Una explicación, descrita por primera vez en la década de 1950 por el patólogo Danely Slaughter al estudiar cánceres orales, es la cancerización de campo. La idea es que una zona amplia de tejido, y no solo un punto concreto, puede estar expuesta a la misma influencia dañina, ya sea el humo del tabaco, una irritación crónica u otra exposición compartida. Con el tiempo, todo ese campo puede acumular cambios genéticos tempranos, de modo que varias zonas separadas del tejido quedan predispuestas a volverse cancerosas de forma independiente. El resultado puede parecer, con años de diferencia, una cadena de tumores no relacionados que en realidad comparten una historia de origen en un tejido dañado, en lugar de proceder de una misma célula ancestral.
Cáncer infantil: más tiempo para que aparezca el riesgo
Los supervivientes de un cáncer infantil afrontan una carga a largo plazo de segundos cánceres notablemente mayor que las personas tratadas en la edad adulta. El seguimiento durante décadas realizado mediante el Childhood Cancer Survivor Study ha documentado este riesgo elevado hasta bien entrada la edad adulta. Parte de la explicación es una cuestión sencilla de aritmética: un niño tratado a los seis años tiene por delante cincuenta o sesenta años más de vida para que aparezca un cáncer relacionado con el tratamiento y de desarrollo lento, en comparación con una persona tratada a los setenta. Además, los tejidos en desarrollo pueden ser más sensibles a los efectos persistentes de la radioterapia y la quimioterapia. Esta combinación —una edad temprana en el momento de la exposición y muchas décadas posteriores— es la razón por la que los programas de seguimiento de supervivientes pediátricos hacen hincapié en el seguimiento de por vida, en lugar de una atención que termine cuando el paciente llega a la edad adulta.
Leer las cicatrices que deja el ADN
La investigación genómica ha añadido un tipo de evidencia más reciente y directo. Los estudios a gran escala que catalogan los patrones de daño del ADN en miles de tumores han identificado firmas mutacionales, huellas características que determinadas exposiciones dejan en el genoma. Ciertos fármacos de quimioterapia y la radiación tienden a dañar el ADN de maneras reconocibles, y rastrear esas firmas en un tumor posterior puede aportar respaldo molecular a la idea de que un tratamiento anterior contribuyó a su aparición. Este enfoque sigue siendo una herramienta de investigación, más que una práctica clínica habitual, pero ha reforzado la hipótesis de que algunos segundos cánceres llevan un registro literal y legible de lo que los causó.
Una cuestión abierta: ¿cambia la vigilancia del sistema inmunitario?
Una idea que todavía se está estudiando activamente es si la capacidad del sistema inmunitario para detectar y eliminar células anormales cambia después del tratamiento del cáncer. La inmunosenescencia, el deterioro gradual de la función inmunitaria asociado al envejecimiento, está bien reconocida en general. Aún no se ha establecido si el tratamiento del cáncer acelera de forma significativa este deterioro de una manera que permita específicamente que nuevas células malignas se establezcan, y las pruebas actuales no respaldan conclusiones firmes en ningún sentido.
En conjunto, estos elementos no apuntan a una única causa de los segundos cánceres. Señalan varias vías, a veces superpuestas: los efectos persistentes del tratamiento, la vulnerabilidad heredada, las exposiciones compartidas de los tejidos y la acumulación habitual de mutaciones a lo largo de una vida más larga. Nada de esto significa que un segundo cáncer sea un precio inevitable de sobrevivir. Para la mayoría de los supervivientes, el aumento del riesgo relativo se traduce en una probabilidad absoluta modesta, precisamente por lo que se controla mediante una vigilancia estructurada a largo plazo en lugar de considerarse una conclusión inevitable.
Preguntas frecuentes
Referencias
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Parsons, Harvey Pass, Danielle Pasternack, Alessandro Pastore, Ann-Marie Patch, Iris Pauporté, Antonio Pea, John V. Pearson, Chandra Sekhar Pedamallu, Jakob Skou Pedersen, Paolo Pederzoli, Martin Peifer, Nathan A. Pennell, Charles M. Perou, Marc D. Perry, Gloria M. Petersen, Myron Peto, Nicholas Petrelli, Robert Petryszak, Stefan M. Pfister, Mark Phillips, Oriol Pich, Hilda A. Pickett, Todd D. Pihl, Nischalan Pillay, Sarah Pinder, Mark Pinese, Andreia V. Pinho, Esa Pitkänen, Xavier Pivot, Elena Piñeiro-Yáñez, Laura Planko, Christoph Plass, Paz Polak, Tirso Pons, Irinel Popescu, Olga Potapova, Aparna Prasad, Shaun R. Preston, Manuel Prinz, Antonia L. Pritchard, Stephenie D. Prokopec, Elena Provenzano, Xose S. Puente, Sonia Puig, Montserrat Puiggròs, Sergio Pulido-Tamayo, Gulietta M. Pupo, Colin A. Purdie, Michael C. Quinn, Raquel Rabionet, Janet S. Rader, Bernhard Radlwimmer, Petar Radovic, Benjamin Raeder, Keiran M. Raine, Manasa Ramakrishna, Kamna Ramakrishnan, Suresh Ramalingam, Benjamin J. Raphael, W. Kimryn Rathmell, Tobias Rausch, Guido Reifenberger, Jüri Reimand, Jorge Reis-Filho, Victor Reuter, Iker Reyes-Salazar, Matthew A. Reyna, Sheila M. Reynolds, Esther Rheinbay, Yasser Riazalhosseini, Andrea L. Richardson, Julia Richter, Matthew Ringel, Markus Ringnér, Yasushi Rino, Karsten Rippe, Jeffrey Roach, Lewis R. Roberts, Nicola D. Roberts, Steven A. Roberts, A. Gordon Robertson, Alan J. Robertson, Javier Bartolomé Rodriguez, Bernardo Rodriguez-Martin, F. Germán Rodríguez-González, Michael H. A. Roehrl, Marius Rohde, Hirofumi Rokutan, Gilles Romieu, Ilse Rooman, Tom Roques, Daniel Rosebrock, Mara Rosenberg, Philip C. Rosenstiel, Andreas Rosenwald, Edward W. Rowe, Romina Royo, Steven G. Rozen, Yulia Rubanova, Mark A. Rubin, Carlota Rubio-Perez, Vasilisa A. Rudneva, Borislav C. Rusev, Andrea Ruzzenente, Gunnar Rätsch, Radhakrishnan Sabarinathan, Veronica Y. Sabelnykova, Sara Sadeghi, S. Cenk Sahinalp, Natalie Saini, Mihoko Saito-Adachi, Gordon Saksena, Adriana Salcedo, Roberto Salgado, Leonidas Salichos, Richard Sallari, Charles Saller, Roberto Salvia, Michelle Sam, Jaswinder S. Samra, Francisco Sanchez-Vega, Chris Sander, Grant Sanders, Rajiv Sarin, Iman Sarrafi, Aya Sasaki-Oku, Torill Sauer, Guido Sauter, Robyn P. M. Saw, Maria Scardoni, Christopher J. Scarlett, Aldo Scarpa, Ghislaine Scelo, Dirk Schadendorf, Jacqueline E. Schein, Markus B. Schilhabel, Matthias Schlesner, Thorsten Schlomm, Heather K. Schmidt, Sarah-Jane Schramm, Stefan Schreiber, Nikolaus Schultz, Steven E. Schumacher, Roland F. Schwarz, Richard A. Scolyer, David Scott, Ralph Scully, Raja Seethala, Ayellet V. Segre, Iris Selander, Colin A. Semple, Yasin Senbabaoglu, Subhajit Sengupta, Elisabetta Sereni, Stefano Serra, Dennis C. Sgroi, Mark Shackleton, Nimish C. Shah, Sagedeh Shahabi, Catherine A. Shang, Ping Shang, Ofer Shapira, Troy Shelton, Ciyue Shen, Hui Shen, Rebecca Shepherd, Ruian Shi, Yan Shi, Yu-Jia Shiah, Tatsuhiro Shibata, Juliann Shih, Eigo Shimizu, Kiyo Shimizu, Seung Jun Shin, Yuichi Shiraishi, Tal Shmaya, Ilya Shmulevich, Solomon I. Shorser, Charles Short, Raunak Shrestha, Suyash S. Shringarpure, Craig Shriver, Shimin Shuai, Nikos Sidiropoulos, Reiner Siebert, Anieta M. Sieuwerts, Lina Sieverling, Sabina Signoretti, Katarzyna O. Sikora, Michele Simbolo, Ronald Simon, Janae V. Simons, Jared T. Simpson, Peter T. Simpson, Samuel Singer, Nasa Sinnott-Armstrong, Payal Sipahimalani, Tara J. Skelly, Marcel Smid, Jaclyn Smith, Karen Smith-McCune, Nicholas D. Socci, Heidi J. Sofia, Matthew G. Soloway, Lei Song, Anil K. Sood, Sharmila Sothi, Christos Sotiriou, Cameron M. Soulette, Paul N. Span, Paul T. Spellman, Nicola Sperandio, Andrew J. Spillane, Oliver Spiro, Jonathan Spring, Johan Staaf, Peter F. Stadler, Peter Staib, Stefan G. Stark, Lucy Stebbings, Ólafur Andri Stefánsson, Oliver Stegle, Lincoln D. Stein, Alasdair Stenhouse, Chip Stewart, Stephan Stilgenbauer, Miranda D. Stobbe, Michael R. Stratton, Jonathan R. Stretch, Adam J. Struck, Joshua M. Stuart, Henk G. Stunnenberg, Hong Su, Xiaoping Su, Ren X. Sun, Stephanie Sungalee, Hana Susak, Akihiro Suzuki, Fred Sweep, Monika Szczepanowski, Holger Sültmann, Takashi Yugawa, Angela Tam, David Tamborero, Benita Kiat Tee Tan, Donghui Tan, Patrick Tan, Hiroko Tanaka, Hirokazu Taniguchi, Tomas J. Tanskanen, Maxime Tarabichi, Roy Tarnuzzer, Patrick Tarpey, Morgan L. Taschuk, Kenji Tatsuno, Simon Tavaré, Darrin F. Taylor, Amaro Taylor-Weiner, Jon W. Teague, Bin Tean Teh, Varsha Tembe, Javier Temes, Kevin Thai, Sarah P. Thayer, Nina Thiessen, Gilles Thomas, Sarah Thomas, Alan Thompson, Alastair M. Thompson, John F. F. Thompson, R. Houston Thompson, Heather Thorne, Leigh B. Thorne, Adrian Thorogood, Grace Tiao, Nebojsa Tijanic, Lee E. Timms, Roberto Tirabosco, Marta Tojo, Stefania Tommasi, Christopher W. Toon, Umut H. Toprak, David Torrents, Giampaolo Tortora, Jörg Tost, Yasushi Totoki, David Townend, Nadia Traficante, Isabelle Treilleux, Jean-Rémi Trotta, Lorenz H. P. Trümper, Ming Tsao, Tatsuhiko Tsunoda, Jose M. C. Tubio, Olga Tucker, Richard Turkington, Daniel J. Turner, Andrew Tutt, Masaki Ueno, Naoto T. Ueno, Christopher Umbricht, Husen M. Umer, Timothy J. Underwood, Lara Urban, Tomoko Urushidate, Tetsuo Ushiku, Liis Uusküla-Reimand, Alfonso Valencia, David J. Van Den Berg, Steven Van Laere, Peter Van Loo, Erwin G. Van Meir, Gert G. Van den Eynden, Theodorus Van der Kwast, Naveen Vasudev, Miguel Vazquez, Ravikiran Vedururu, Umadevi Veluvolu, Shankar Vembu, Lieven P. C. Verbeke, Peter Vermeulen, Clare Verrill, Alain Viari, David Vicente, Caterina Vicentini, K. VijayRaghavan, Juris Viksna, Ricardo E. Vilain, Izar Villasante, Anne Vincent-Salomon, Tapio Visakorpi, Douglas Voet, Paresh Vyas, Ignacio Vázquez-García, Nick M. Waddell, Nicola Waddell, Claes Wadelius, Lina Wadi, Rabea Wagener, Jeremiah A. Wala, Jian Wang, Jiayin Wang, Linghua Wang, Qi Wang, Wenyi Wang, Yumeng Wang, Zhining Wang, Paul M. Waring, Hans-Jörg Warnatz, Jonathan Warrell, Anne Y. Warren, Sebastian M. Waszak, David C. Wedge, Dieter Weichenhan, Paul Weinberger, John N. Weinstein, Joachim Weischenfeldt, Daniel J. Weisenberger, Ian Welch, Michael C. Wendl, Johannes Werner, Justin P. Whalley, David A. Wheeler, Hayley C. Whitaker, Dennis Wigle, Matthew D. Wilkerson, Ashley Williams, James S. Wilmott, Gavin W. Wilson, Julie M. Wilson, Richard K. Wilson, Boris Winterhoff, Jeffrey A. Wintersinger, Maciej Wiznerowicz, Stephan Wolf, Bernice H. Wong, Tina Wong, Winghing Wong, Youngchoon Woo, Scott Wood, Bradly G. Wouters, Adam J. Wright, Derek W. Wright, Mark H. Wright, Chin-Lee Wu, Dai-Ying Wu, Guanming Wu, Jianmin Wu, Kui Wu, Yang Wu, Zhenggang Wu, Liu Xi, Tian Xia, Qian Xiang, Xiao Xiao, Rui Xing, Heng Xiong, Qinying Xu, Yanxun Xu, Hong Xue, Shinichi Yachida, Sergei Yakneen, Rui Yamaguchi, Takafumi N. Yamaguchi, Masakazu Yamamoto, Shogo Yamamoto, Hiroki Yamaue, Fan Yang, Huanming Yang, Jean Y. Yang, Liming Yang, Lixing Yang, Shanlin Yang, Tsun-Po Yang, Yang Yang, Xiaotong Yao, Marie-Laure Yaspo, Lucy Yates, Christina Yau, Chen Ye, Kai Ye, Venkata D. Yellapantula, Christopher J. Yoon, Sung-Soo Yoon, Fouad Yousif, Jun Yu, Kaixian Yu, Willie Yu, Yingyan Yu, Ke Yuan, Yuan Yuan, Denis Yuen, Christina K. Yung, Olga Zaikova, Jorge Zamora, Marc Zapatka, Jean C. Zenklusen, Thorsten Zenz, Nikolajs Zeps, Cheng-Zhong Zhang, Fan Zhang, Hailei Zhang, Hongwei Zhang, Hongxin Zhang, Jiashan Zhang, Jing Zhang, Junjun Zhang, Xiuqing Zhang, Xuanping Zhang, Yan Zhang, Zemin Zhang, Zhongming Zhao, Liangtao Zheng, Xiuqing Zheng, Wanding Zhou, Yong Zhou, Bin Zhu, Hongtu Zhu, Jingchun Zhu, Shida Zhu, Lihua Zou, Xueqing Zou, Anna deFazio, Nicholas van As, Carolien H. M. van Deurzen, Marc J. van de Vijver, L. van’t Veer, Christian von Mering (2020). The repertoire of mutational signatures in human cancer
Revisión del equipo: Este artículo ha sido revisado por Canceria Research Team
