¿Qué causa la leucemia? Genética, ambiente y azar

La leucemia no es una sola enfermedad. Es un grupo de cánceres que comienza en la médula ósea, el tejido blando dentro de los huesos donde se producen las células sanguíneas. En la leucemia, la médula produce glóbulos blancos anormales que no maduran correctamente y desplazan a los glóbulos rojos, las plaquetas y los glóbulos blancos sanos que el organismo necesita.

Los médicos clasifican la leucemia según dos criterios. La leucemia aguda crece rápidamente, a partir de células inmaduras, y por lo general requiere tratamiento urgente. La leucemia crónica se desarrolla lentamente, a partir de células más maduras, y en algunos casos no necesita tratamiento inmediato. Una segunda clasificación separa las leucemias mieloides, que se originan en células destinadas a convertirse en glóbulos rojos, plaquetas o ciertos glóbulos blancos, de las leucemias linfoides, que se originan en las células que normalmente se convertirían en linfocitos, una parte esencial del sistema inmunitario. Estas diferencias son importantes porque las causas de cada tipo no son idénticas. Ningún desencadenante único explica la leucemia. Por lo general, resulta de alguna combinación de factores genéticos heredados, mutaciones que una persona adquiere a lo largo de la vida, exposiciones externas y el simple azar.

El intercambio de cromosomas que cambió la genética del cáncer

A principios de la década de 1970, la investigadora Janet Rowley identificó algo inesperado en las células de la leucemia mieloide crónica: un fragmento de un cromosoma había intercambiado su lugar con un fragmento de otro. El cromosoma acortado resultante pasó a conocerse como cromosoma Filadelfia, y fue la primera anomalía genética relacionada de manera constante con un cáncer humano específico. Ese descubrimiento ayudó a establecer que el cáncer podía entenderse, al menos en parte, como una enfermedad genética que se desarrolla dentro de células individuales.

El intercambio crea un gen nuevo y anormal llamado BCR-ABL1. No se hereda; se forma dentro de una sola célula sanguínea durante la vida de esa persona. El gen produce una proteína que actúa como un interruptor atascado en la posición de «encendido», impulsando a la célula a crecer y dividirse sin los controles habituales. Este tipo de cambio, una mutación que ocurre en una célula en lugar de transmitirse de uno de los progenitores, se denomina mutación somática y es distinta de las mutaciones presentes desde el nacimiento en todas las células del organismo.

La leucemia mieloide aguda tiene sus propios factores somáticos frecuentes. Las mutaciones en dos genes, FLT3 y NPM1, aparecen en una proporción significativa de los casos e influyen en el comportamiento de la enfermedad y en su respuesta al tratamiento. Los investigadores reconocieron por primera vez el papel de NPM1 en estas leucemias, en parte, al observar algo extraño: la proteína que produce aparecía en la parte equivocada de la célula. Al igual que el cromosoma Filadelfia, estas mutaciones surgen durante la vida de una persona y no se heredan.

Cuando el riesgo de leucemia se transmite en las familias

Algunas personas nacen con una configuración genética que hace que la leucemia sea significativamente más probable. El síndrome de Down, causado por una copia adicional del cromosoma 21, se relaciona con un riesgo considerablemente mayor de leucemia aguda en la infancia en comparación con los niños que no tienen esta afección. El mecanismo exacto que conecta el cromosoma adicional con el riesgo de leucemia no es sencillo, pero el aumento del riesgo está bien establecido.

Otro tipo de riesgo de leucemia está relacionado con mutaciones presentes desde el nacimiento en todas las células del organismo, conocidas como mutaciones de la línea germinal. El síndrome de Li-Fraumeni, causado por un cambio hereditario en el gen TP53, aumenta la susceptibilidad no solo a la leucemia, sino también a varios otros cánceres. Normalmente, TP53 ayuda a las células a detectar y responder al daño del ADN, por lo que un defecto hereditario en este gen deja al organismo con una defensa menos contra las células que funcionan de manera anormal. La anemia de Fanconi funciona de otra forma, pero apunta en la misma dirección: es un trastorno hereditario de los sistemas que utilizan las células para reparar el ADN dañado, y las personas que lo tienen enfrentan un riesgo de por vida considerablemente mayor de desarrollar leucemia.

Estos síndromes hereditarios son poco frecuentes. La mayoría de las personas diagnosticadas con leucemia no tiene ninguno de ellos. Sin embargo, para el pequeño número de familias que sí portan estas mutaciones, representan una fuente clara y cuantificable de aumento del riesgo.

Pequeños ajustes genéticos frente a mutaciones raras de gran impacto

El riesgo de leucemia de la mayoría de las personas no está determinado en absoluto por un solo gen potente. Los estudios de asociación del genoma completo, que analizan el ADN de un gran número de personas para detectar pequeñas diferencias relacionadas con una enfermedad, han encontrado varias variantes genéticas asociadas con la leucemia linfoblástica aguda infantil. A diferencia de las mutaciones responsables del síndrome de Li-Fraumeni o la anemia de Fanconi, ninguna de estas variantes tiene mucho peso por sí sola. Cada una aumenta el riesgo solo ligeramente.

Esta diferencia es importante para entender el riesgo genético en general. Una mutación hereditaria rara y de gran impacto puede aumentar de forma considerable la probabilidad de una persona. Una variante común detectada mediante un análisis del genoma completo hace algo mucho más sutil: modifica ligeramente las probabilidades en una población, sin determinar el destino de ninguna persona. La mayoría de las personas que portan estas variantes comunes nunca desarrolla leucemia.

Radiación, sustancias químicas y tratamientos que pueden causar una leucemia posterior

Además de la genética propia del organismo, hay varias exposiciones ambientales y médicas que están establecidas como causas de leucemia. La radiación ionizante, el tipo de alta energía presente en la radioterapia, ciertas pruebas de diagnóstico por imagen y la exposición nuclear, es suficientemente intensa para dañar directamente el ADN y desde hace mucho tiempo se reconoce como un factor de riesgo de leucemia. El benceno, una sustancia química industrial presente en algunos combustibles y disolventes, daña las células de la médula ósea y aumenta el riesgo de leucemia con una exposición intensa y prolongada.

Una causa relacionada y algo paradójica proviene del propio tratamiento contra el cáncer. Ciertos fármacos de quimioterapia, especialmente los agentes alquilantes y los inhibidores de la topoisomerasa II, junto con la radioterapia administrada para tratar un cáncer anterior, pueden dañar el ADN de las células madre sanas que producen la sangre. Años después, ese daño puede dar lugar a una segunda leucemia relacionada con el tratamiento. Estos fármacos actúan dañando el ADN de las células cancerosas que crecen rápidamente; por eso también pueden, ocasionalmente, dañar las células normales de la médula lo suficiente como para desencadenar un nuevo cáncer posteriormente. Esto no significa que no deban utilizarse estos tratamientos; significa que el pequeño riesgo tardío es una consecuencia reconocida y estudiada, no un fracaso inesperado de la terapia.

La infección viral explica una proporción pequeña y específica de los casos de leucemia. La infección por el virus linfotrópico de células T humanas tipo 1 puede causar leucemia/linfoma de células T del adulto, una afección poco frecuente concentrada en ciertas regiones del mundo. Es una de las pocas causas infecciosas conocidas de leucemia, aunque la gran mayoría de los casos de leucemia no tiene ningún desencadenante viral.

El propio proceso de envejecimiento de la sangre

A medida que las personas envejecen, las células madre sanguíneas individuales van acumulando mutaciones, como ocurre con cualquier célula a lo largo de décadas de división. En ocasiones, una célula madre mutada comienza a superar a sus vecinas y se expande hasta representar una proporción inusualmente grande de las células sanguíneas de una persona. Este estado, llamado hematopoyesis clonal, se vuelve más frecuente con la edad y fue caracterizado en grandes estudios genéticos, incluido el trabajo dirigido por el investigador Siddhartha Jaiswal, hace aproximadamente una década.

La hematopoyesis clonal no es leucemia. La mayoría de las personas que la presentan nunca desarrolla un cáncer de la sangre. Sin embargo, tenerla sí aumenta el riesgo estadístico de desarrollar posteriormente uno de estos cánceres, incluida la leucemia, por lo que ahora los investigadores la consideran un estado precursor que merece comprensión, más que un diagnóstico que deba causar temor.

El tabaquismo y los límites del riesgo relacionado con el estilo de vida

El tabaquismo muestra una asociación modesta pero real con la leucemia mieloide aguda, confirmada en análisis combinados de múltiples estudios. El tamaño de este efecto es mucho menor que el riesgo asociado con una exposición intensa al benceno o con la radiación terapéutica. Forma parte del conjunto de causas de la leucemia, pero como un factor contribuyente entre varios, no como uno dominante.

Lo que se desprende de todo esto

La leucemia surge de varios tipos de riesgo que se acumulan: síndromes hereditarios poco frecuentes pero potentes, variantes genéticas comunes que individualmente apenas modifican el riesgo, mutaciones somáticas que se acumulan con la edad, exposiciones ambientales y químicas específicas, infecciones virales ocasionales y los efectos posteriores, a veces inevitables, del tratamiento de un cáncer anterior. Ninguno de estos factores garantiza la enfermedad, y la mayoría de las personas que presentan uno o incluso varios de ellos nunca desarrolla leucemia.

Esa es la verdadera naturaleza del riesgo genético en general. Describe probabilidades en grupos de personas, no certezas para una persona determinada. Comprender qué factores están bien establecidos, como la radiación y ciertos síndromes hereditarios, y cuáles siguen siendo asociaciones modestas que aún se están precisando, como el tabaquismo o las variantes genéticas comunes, es lo que permite que esta perspectiva siga siendo científicamente exacta en lugar de alarmista.