Por qué el cáncer de tiroides se comporta de forma tan diferente según el subtipo

Cuatro enfermedades diferentes bajo un mismo nombre

A menudo se habla del cáncer de tiroides como si fuera una sola enfermedad. En realidad, los médicos reconocen varios subtipos distintos, y no todos comienzan en el mismo lugar. Los cánceres de tiroides papilar y folicular se forman en las células foliculares, las unidades de la tiroides encargadas de producir hormonas. El cáncer de tiroides medular, en cambio, se origina en una población celular completamente distinta, llamada células parafoliculares o células C, que producen una hormona diferente llamada calcitonina. El cáncer de tiroides anaplásico, la forma más rara y agresiva, suele desarrollarse cuando un cáncer diferenciado ya existente pierde con el tiempo su identidad original.

Esto importa porque la célula de origen determina casi todo lo que ocurre después: qué genes funcionan de manera anómala, cómo se disemina el tumor, qué tratamientos funcionan y cuánto tiempo es probable que una persona viva con la enfermedad. Comprender de dónde proviene cada subtipo ayuda a explicar por qué un diagnóstico de cáncer de tiroides puede significar cosas muy distintas para diferentes pacientes.

Cáncer papilar de tiroides: la forma común y generalmente tratable

El carcinoma papilar de tiroides es, con mucha diferencia, el subtipo diagnosticado con mayor frecuencia. Tiende a crecer lentamente, a diseminarse principalmente a través de los ganglios linfáticos cercanos en lugar de hacerlo hacia órganos distantes y, en general, se asocia con un pronóstico favorable a largo plazo. Una gran proporción de los cánceres papilares presenta un cambio específico en un gen llamado BRAF, con mayor frecuencia una variante conocida como V600E. Normalmente, BRAF actúa como un interruptor de retransmisión que transmite señales para indicar a una célula cuándo debe crecer. El cambio V600E bloquea ese interruptor en la posición de «encendido», por lo que la célula sigue recibiendo una señal de crecimiento incluso cuando no debería.

No todos los cánceres papilares presentan esta mutación, y su presencia por sí sola no determina la evolución de un paciente concreto. Aun así, es uno de los factores impulsores identificados con mayor constancia en este subtipo y se ha convertido en un objetivo para algunos fármacos más recientes.

Cáncer folicular de tiroides: la misma célula, una genética diferente

El carcinoma folicular de tiroides también se origina en células foliculares, pero su genética y su comportamiento divergen del cáncer papilar en aspectos importantes. En lugar de mutaciones en BRAF, los tumores foliculares se asocian con mayor frecuencia a mutaciones en los genes RAS o a una fusión anómala de dos genes, PAX8 y PPARG, que quedan unidos como un híbrido.

El cáncer folicular también tiende a diseminarse de otra manera. El cáncer papilar suele favorecer los ganglios linfáticos cercanos, mientras que el cáncer folicular tiene mayor propensión a entrar en el torrente sanguíneo y viajar a lugares distantes, como los pulmones o los huesos. Esta única diferencia en el patrón de diseminación cambia la forma en que los médicos controlan y estadifican la enfermedad.

Cáncer medular de tiroides: una célula completamente diferente

El carcinoma medular de tiroides comienza en las células C, no en las células foliculares, lo que lo diferencia biológicamente desde el principio. Como las células C producen calcitonina, una concentración elevada de calcitonina en la sangre puede servir como marcador específico de este subtipo.

El cáncer medular de tiroides está estrechamente relacionado con mutaciones en un gen llamado RET. En algunos casos, estas mutaciones son hereditarias y se transmiten en las familias como parte de una afección hereditaria más amplia que también aumenta el riesgo de otros tumores glandulares. En otros casos, las mutaciones en RET se producen únicamente en el propio tumor, sin ningún patrón familiar. En ambos casos, RET parece ser el principal factor genético impulsor de este subtipo.

Cáncer anaplásico de tiroides: cuando un cáncer pierde su identidad

El carcinoma anaplásico de tiroides es poco frecuente, pero se encuentra entre los cánceres más agresivos conocidos. A menudo aparece cuando un cáncer papilar o folicular preexistente experimenta desdiferenciación, un proceso en el que las células cancerosas pierden las características especializadas de su tejido original y comienzan a comportarse más como células primitivas que se dividen rápidamente. Las mutaciones en TP53, un gen que normalmente ayuda a las células a reparar daños o a autodestruirse cuando algo sale muy mal, se encuentran con frecuencia junto con esta transformación.

El resultado es un tumor que crece rápidamente, invade los tejidos circundantes y a menudo resiste los tratamientos que funcionan bien contra el cáncer de tiroides diferenciado.

Por qué el mismo tratamiento no funciona para todos los subtipos

Una de las diferencias más claras entre los subtipos se observa en su respuesta al tratamiento con yodo radiactivo, una terapia que aprovecha la afinidad natural de la tiroides por el yodo para administrar radiación directamente a las células cancerosas. Las células tiroideas sanas y muchas células de los cánceres papilar y folicular presentan una proteína llamada cotransportador de sodio-yodo, que extrae yodo del torrente sanguíneo. El tratamiento con yodo radiactivo funciona porque las células absorben la versión radiactiva igual que absorberían el yodo común, concentrando la radiación exactamente donde se necesita, algo parecido a una cerradura que solo puede abrir una llave determinada.

Por lo general, los cánceres medular y anaplásico de tiroides carecen de este cotransportador, ya sea porque nunca se originaron a partir de células que procesan yodo o porque perdieron esa característica durante la desdiferenciación. Sin una forma de captar yodo, hay poco sobre lo que pueda actuar el tratamiento con yodo radiactivo. Esta única diferencia molecular explica por qué el mismo tratamiento puede ser fundamental para el cuidado de un subtipo y prácticamente irrelevante para otro.

Pronósticos muy diferentes

Estas diferencias biológicas se traducen en algunas de las mayores brechas pronósticas de la oncología. Los cánceres de tiroides diferenciados, papilar y folicular, se asocian con una supervivencia elevada a largo plazo en la mayoría de los pacientes. El carcinoma anaplásico de tiroides se encuentra en el extremo opuesto, con una supervivencia mediana que normalmente se mide en meses y no en años. El cáncer medular de tiroides se sitúa entre ambos, con resultados que varían según lo temprano que se detecte y según si la mutación de RET que lo impulsa es hereditaria o surgió únicamente en el tumor.

Estos son patrones observados a nivel poblacional, obtenidos a partir del seguimiento de muchos pacientes a lo largo del tiempo. Describen tendencias generales, no una predicción para el caso de una persona concreta.

Por qué los diagnósticos han aumentado tanto

Los diagnósticos de cáncer de tiroides han aumentado sustancialmente en las últimas décadas, y la explicación no es exactamente lo que parece a primera vista. El aumento se debe en gran medida al mayor uso de pruebas de imagen y a la detección más habitual de cánceres papilares de tiroides pequeños, tumores que quizá nunca hubieran causado síntomas ni puesto en riesgo la vida de una persona si no se hubieran detectado. Los epidemiólogos Louise Davies y H. Gilbert Welch analizaron estas tendencias de incidencia y concluyeron que el patrón apunta más a un aumento de la detección que a un incremento real de la enfermedad. Esto no significa que la detección sea perjudicial ni que deba restarse importancia a ningún diagnóstico individual. Significa que, a nivel poblacional, el aumento de las cifras refleja principalmente una mejor capacidad para encontrar tumores pequeños y a menudo de crecimiento lento, más que un verdadero aumento repentino del cáncer de tiroides peligroso.

La genética orienta los nuevos tratamientos

El análisis de estas mutaciones específicas de cada subtipo no solo ha explicado la biología, sino que también ha comenzado a transformar el tratamiento. Dado que las mutaciones en RET impulsan una proporción importante de los cánceres medulares de tiroides y también aparecen en algunos otros cánceres tiroideos, los fármacos diseñados específicamente para bloquear la actividad de RET han pasado a la fase de evaluación clínica. En un ensayo dirigido por Lori Wirth y sus colegas, un fármaco dirigido contra RET llamado selpercatinib produjo respuestas significativas en pacientes cuyos tumores presentaban alteraciones en RET. Este resultado refleja un cambio más amplio en la forma de abordar el cáncer de tiroides: cada vez más, el tratamiento se adapta al perfil genético del tumor en lugar de aplicarse de la misma manera a todas las personas etiquetadas con «cáncer de tiroides». Sigue siendo una cuestión abierta si este tipo de correspondencia genética tendrá el mismo éxito en tumores impulsados por BRAF o por TP53.

Qué significa esto de cara al futuro

El cáncer de tiroides ilustra un patrón observado en toda la oncología: la histología y la genética importan más que el hecho de compartir un órgano de origen. Un tumor papilar impulsado por BRAF, un tumor folicular basado en una mutación en RAS o en una fusión PAX8-PPARG, un tumor medular portador de una mutación en RET y un tumor anaplásico que ha perdido su identidad debido a una alteración en TP53 no son simples variaciones de una misma enfermedad. Son afecciones relacionadas, pero genuinamente distintas, que casualmente se originan en la misma glándula. Esta distinción es precisamente la razón por la que las decisiones terapéuticas, las estrategias de seguimiento y las conversaciones sobre el pronóstico son tan diferentes según el subtipo que tenga realmente una persona.