Quand le cancer dépend d’un seul gène : la science de l’addiction aux oncogènes et de la résistance aux médicaments

Une tumeur peut présenter des centaines d’anomalies génétiques. Pourtant, dans certains cancers, un seul gène muté semble avoir beaucoup plus d’importance que tous les autres réunis. Inactiver ce gène ne fait pas seulement ralentir la cellule cancéreuse. Cela peut la faire mourir.

Le point faible unique d’une tumeur

Cette dépendance porte un nom : l’addiction aux oncogènes. Elle décrit une cellule cancéreuse devenue si dépendante d’un signal de croissance dominant que sa disparition est catastrophique, même si la cellule présente encore de nombreuses autres anomalies. Imaginez un bâtiment présentant une douzaine de défauts structurels, mais qui reste debout tant qu’une poutre de soutien particulière tient bon. Retirez cette poutre, et tout le reste cesse d’avoir de l’importance. L’idée a été clairement formulée pour la première fois au début des années 2000 : un oncogène unique y était présenté comme le point vulnérable propre au cancer, plutôt que comme une caractéristique de plus d’un génome chaotique.

Les preuves apportées par une souris et un médicament

Les premières preuves les plus solides provenaient d’expériences animales. Des chercheurs ont génétiquement modifié des souris dont les tumeurs dépendaient d’une version hyperactive d’un gène appelé MYC, un interrupteur maître qui indique normalement aux cellules quand croître et se diviser. Lorsque MYC a été désactivé expérimentalement, les tumeurs n’ont pas seulement cessé de croître. Elles ont régressé et, dans certains cas, ont disparu. Cette observation démontrait de manière frappante qu’un seul gène, lorsqu’il s’agit du bon gène, peut déterminer le devenir d’une tumeur.

Les preuves chez l’être humain sont apparues peu après, dans une maladie appelée leucémie myéloïde chronique. Presque tous les cas de cette leucémie sont provoqués par une protéine de fusion anormale unique appelée BCR-ABL, créée lorsque deux chromosomes échangent des fragments et fusionnent deux gènes. Un médicament appelé imatinib a été conçu pour bloquer spécifiquement BCR-ABL. Lors des essais cliniques, il a produit des taux de rémission qui, à l’époque, étaient sans précédent pour un médicament ciblé administré par voie orale. Il reste l’un des exemples les plus clairs, dans la pratique, de l’addiction aux oncogènes fonctionnant exactement comme le prédit le concept.

Quand la bonne mutation permet de prédire le bon médicament

Le même schéma a ensuite été observé dans d’autres cancers, chacun étant associé à sa propre mutation conductrice : une modification génétique qui stimule activement la croissance au lieu d’être simplement présente en parallèle. Dans le cancer du poumon non à petites cellules, les tumeurs porteuses de mutations activatrices d’un gène appelé EGFR répondaient de façon spectaculaire aux médicaments qui bloquent EGFR, tels que le gefitinib, tandis que les tumeurs dépourvues de cette mutation n’y répondaient généralement pas. Un sous-groupe apparenté de cancers du poumon, défini par un gène réarrangé appelé ALK, répondait fortement à des médicaments ciblant ALK, comme le crizotinib. Dans le mélanome, les tumeurs porteuses d’une mutation spécifique du gène BRAF, appelée V600E, répondaient aux inhibiteurs de BRAF, comme le vemurafenib, avec un bénéfice mesurable sur la survie. Et dans le cancer du sein, les tumeurs présentant des copies supplémentaires du gène HER2 répondaient à l’anticorps ciblant HER2, le trastuzumab. Quatre cancers différents, quatre gènes différents, mais une même logique fondamentale : trouver le gène dont la tumeur ne peut pas se passer, puis le bloquer.

Pourquoi la réponse peut sembler si soudaine

Ce qui rend ces réponses particulièrement frappantes sur le plan clinique est souvent leur rapidité. Les tumeurs peuvent commencer à rétrécir quelques jours seulement après le début d’un traitement ciblé, bien plus rapidement que l’élimination progressive typique des anciennes chimiothérapies. Une explication proposée est appelée « choc oncogénique ». Selon cette idée, les cellules cancéreuses dépendent de leur oncogène conducteur pour deux fonctions distinctes à la fois : un signal constant de survie et un signal de croissance. Lorsque le médicament agit, le signal de survie s’effondre presque immédiatement, tandis que les mécanismes qui permettraient autrement à la cellule de rester en vie n’ont pas eu le temps de s’adapter. Ce décalage fait basculer la cellule vers une autodestruction programmée, un processus appelé apoptose. Cet écart temporel, plutôt qu’une privation progressive de la tumeur, pourrait expliquer pourquoi certaines réponses ressemblent moins à un déclin lent qu’à l’actionnement d’un interrupteur.

Comment la résistance réapparaît

La partie spectaculaire de l’histoire se termine rarement comme les patients et les médecins l’espèrent. Dans la leucémie myéloïde chronique, la résistance à l’imatinib est souvent due à de nouvelles mutations ponctuelles au sein même de la protéine BCR-ABL, des changements qui modifient subtilement l’emplacement où le médicament doit se fixer. Si le médicament ne peut plus s’y fixer correctement, il ne peut plus bloquer le signal. Un phénomène étroitement apparenté apparaît dans les cancers du poumon porteurs de mutations d’EGFR, où la résistance implique fréquemment une deuxième mutation au niveau de ce que l’on appelle la position du gardien, un endroit précis de la protéine qui contrôle normalement l’accès à son site actif. Une mutation du gardien modifie en pratique la forme de la porte, de sorte que le médicament ne s’y adapte plus, même si la mutation conductrice initiale — et la dépendance du cancer à celle-ci — est souvent toujours présente.

Contourner le blocage

Toute résistance ne repose pas sur une modification de la serrure. Parfois, la cellule cancéreuse trouve plutôt un détour. On parle alors de signalisation de contournement : une autre voie vers la même destination, alors même que la cible initiale reste complètement bloquée. Dans certains cancers du poumon porteurs de mutations d’EGFR, la résistance apparaît lorsque les cellules amplifient un autre gène appelé MET, qui active une voie de signalisation parallèle produisant le même effet de stimulation de la croissance que le médicament contre EGFR tentait d’empêcher. Un phénomène analogue se produit dans le mélanome porteur de mutations de BRAF, où les cellules résistantes peuvent réactiver la même voie de croissance en aval grâce à d’autres mutations, ou en augmentant l’activité d’une autre kinase qui prend en charge la fonction auparavant assurée par la protéine bloquée. Dans les deux cas, le médicament agit toujours exactement comme prévu. La cellule n’a simplement plus besoin de cette porte particulière pour rester en vie.

La tumeur n’a jamais été une entité unique

À l’origine de ces deux profils de résistance se trouve une observation plus profonde et plus ancienne : les tumeurs ne sont pas des populations uniques et uniformes de cellules identiques. Cette idée de l’évolution clonale, proposée pour la première fois il y a plusieurs décennies et considérablement affinée depuis, considère qu’une tumeur ressemble davantage à une population mixte en compétition et en évolution constantes, au sein de laquelle les cellules les mieux adaptées prennent progressivement le dessus. Appliquée à la résistance, cette idée signifie qu’un petit nombre de cellules porteuses d’une mutation de résistance, ou d’une voie de contournement déjà activée, peut être présent dans une tumeur avant même le début du traitement. Le médicament n’a pas besoin de créer ces cellules. Il lui suffit d’éliminer leurs voisines sensibles au médicament, laissant la minorité résistante se multiplier librement. Les tumeurs génétiquement diverses semblent disposer de davantage de matière première sur laquelle cette sélection peut agir, ce qui pourrait contribuer à expliquer pourquoi le délai avant l’apparition d’une résistance varie autant selon les patients et les types de cancer.

Tout cela ne signifie pas que la résistance est inévitable pour chaque personne, et la vitesse ainsi que le profil de résistance diffèrent selon les types de cancer, les mutations spécifiques et les antécédents thérapeutiques. Ce que les recherches montrent de façon constante, c’est que l’addiction aux oncogènes et la résistance sont les deux faces d’une même réalité biologique. C’est précisément l’étroitesse de la dépendance qui rend une tumeur si vulnérable à un médicament unique et qui donne aussi à une poignée de modifications préexistantes ou nouvellement acquises le pouvoir de rétablir sa survie. Comprendre exactement comment cela se produit, gène par gène et cancer par cancer, reste l’un des domaines les plus actifs reliant la recherche en laboratoire aux décisions prises aujourd’hui dans les services d’oncologie.