Pourquoi le cancer du pancréas est si difficile à détecter tôt et à traiter efficacement

Le cancer du pancréas est rarement détecté tôt. La plupart des cas sont diagnostiqués après que la maladie s’est déjà propagée au-delà du pancréas, lorsque les options thérapeutiques sont beaucoup plus limitées. Les chercheurs qui suivent les statistiques du cancer prévoient que son incidence et sa mortalité continueront d’augmenter, le plaçant parmi les principales causes de décès par cancer dans les années à venir. Cette évolution n’est pas due à un seul problème. Elle reflète une tumeur particulièrement douée pour échapper aux outils diagnostiques, résister aux traitements une fois découverte et évoluer génétiquement bien avant que la plupart des personnes ne remarquent que quelque chose ne va pas.

Pourquoi les analyses sanguines et les examens d’imagerie peinent à le détecter tôt

Il n’existe pas encore d’analyse sanguine ni d’examen d’imagerie fiable permettant de repérer un cancer du pancréas à un stade précoce chez les personnes ne présentant pas de symptômes. Une protéine appelée CA 19-9 augmente parfois dans le sang des personnes déjà atteintes de la maladie, et les médecins l’utilisent pour aider à suivre l’efficacité du traitement. Mais son taux augmente également dans d’autres affections sans lien avec le cancer, et certaines tumeurs n’en produisent pas du tout. Elle est donc trop peu fiable pour servir au dépistage des personnes en bonne santé.

Cette lacune est importante en raison de la façon dont la maladie évolue dans l’organisme. Le séquençage génomique comparant la tumeur initiale d’un patient aux tumeurs distinctes apparues ultérieurement dans d’autres régions du corps a montré que les cellules capables de se propager vers des organes éloignés apparaissent généralement des années après les premières mutations responsables du cancer. Une étude dirigée par la chercheuse spécialisée dans le cancer du pancréas Christine Iacobuzio-Donahue et ses collègues a estimé que cette capacité à se propager apparaît relativement tard au cours de la vie génétique de la tumeur. En théorie, cela laisse une période durant laquelle le cancer est présent mais ne s’est pas encore propagé.

En pratique, aucune méthode de détection ne permet de repérer la maladie de façon fiable pendant cette période. Lorsque les symptômes apparaissent et que l’imagerie révèle une anomalie, la tumeur a généralement déjà accumulé une diversité génétique importante et a souvent déjà colonisé des sites éloignés. L’écart entre le moment où le cancer pourrait théoriquement être détecté et celui où il est effectivement découvert est l’une des principales raisons pour lesquelles les résultats restent défavorables.

Premières recherches sur de nouveaux signes d’alerte

Certaines recherches exploratoires tentent de réduire cet écart. Une approche s’est intéressée aux exosomes, de minuscules particules libérées dans la circulation sanguine par les cellules, qui transportent des fragments de protéines et de matériel génétique. Une équipe dirigée par le chercheur en cancérologie Raghu Kalluri a identifié une protéine spécifique à la surface des exosomes libérés par les cellules du cancer du pancréas et a constaté qu’elle pouvait aider à distinguer les échantillons de patients atteints d’un cancer à un stade précoce de ceux de personnes en bonne santé. Ces travaux restent exploratoires et ne constituent pas encore un outil diagnostique standard, mais ils ouvrent la voie à la possibilité qu’un échantillon sanguin puisse un jour révéler la maladie avant l’apparition des symptômes.

Le programme génétique à l’origine de son agressivité

Presque toutes les tumeurs du pancréas portent une mutation d’un gène appelé KRAS, qui bloque le signal de croissance d’une cellule en position « activée », de sorte qu’elle se divise sans les mécanismes de contrôle habituels. Le séquençage à grande échelle de tumeurs pancréatiques a montré qu’en plus de KRAS, un gène appelé TP53 — qui aide normalement les cellules à détecter les dommages de l’ADN et à les réparer ou à s’autodétruire — est lui aussi fréquemment altéré. Deux autres gènes qui agissent habituellement comme des freins à la croissance et à la division cellulaires sont également souvent inactivés. Ensemble, ces altérations constituent une signature génétique fondamentale retrouvée dans la grande majorité des cancers du pancréas, plutôt qu’une mutation unique expliquant à elle seule la maladie.

Cette combinaison est importante, car elle désactive simultanément plusieurs niveaux de contrôle cellulaire. La perte d’un seul frein pourrait ralentir une cellule dans une autre partie de l’organisme. La perte de plusieurs freins au même moment, associée à un signal de croissance bloqué en position activée, supprime plusieurs contrôles simultanément. La tumeur qui en résulte n’est donc pas simplement porteuse d’une mutation isolée : elle est systématiquement privée des mécanismes de protection qui permettraient normalement de détecter et d’arrêter une croissance anormale.

Une forteresse formée de tissu cicatriciel

Au-delà de ses caractéristiques génétiques, le cancer du pancréas construit une défense physique. De nombreuses tumeurs pancréatiques s’entourent d’une couche exceptionnellement épaisse de tissu dense, semblable à du tissu cicatriciel, dans un processus appelé desmoplasie. Ce tissu peut représenter une grande partie de la masse totale de la tumeur, dépassant parfois le poids des cellules cancéreuses elles-mêmes.

Ce tissu cicatriciel ne fait pas que prendre de la place. Dans des modèles murins de cancer du pancréas, cette matière dense comprimait les vaisseaux sanguins à l’intérieur de la tumeur, réduisant le débit sanguin et limitant la quantité de chimiothérapie pouvant réellement atteindre les cellules cancéreuses. Il se comporte moins comme un mur entourant une ville que comme du béton coulé dans les rues mêmes de la ville, comprimant les vaisseaux qui devraient acheminer le médicament. Lorsque les chercheurs ont perturbé expérimentalement une voie de signalisation impliquée dans la formation de ce tissu, la délivrance du médicament s’est améliorée dans ces modèles, ce qui suggère que le stroma constitue véritablement un obstacle plutôt qu’un simple témoin passif. Des analyses ultérieures de la biologie du stroma dans le cancer du pancréas ont toutefois souligné que la situation est plus complexe que l’idée selon laquelle « davantage de stroma est toujours pire », car ce tissu de soutien peut avoir des effets variables selon le contexte.

Comment la tumeur tient le système immunitaire à distance

Le tissu qui entoure une tumeur pancréatique, appelé microenvironnement tumoral, ne se contente pas de bloquer les médicaments. Il agit également contre le système immunitaire. Dans de nombreux cancers du pancréas, cet environnement limite le nombre de cellules immunitaires — en particulier les lymphocytes T, qui reconnaissent et détruisent normalement les cellules cancéreuses — capables de pénétrer dans la tumeur et de rester actives une fois sur place.

Cette propriété immunosuppressive contribue à expliquer pourquoi les médicaments d’immunothérapie, qui ont transformé le traitement de plusieurs autres cancers en levant les freins imposés aux lymphocytes T, ont jusqu’à présent connu un succès beaucoup plus limité contre le cancer du pancréas. Le problème n’est pas que les lymphocytes T ne puissent pas être entraînés à reconnaître la tumeur. C’est que le terrain qui l’entoure leur rend difficile l’accès à la tumeur et leur permet difficilement d’y fonctionner. Les chercheurs qui étudient cette barrière la décrivent comme l’un des principaux obstacles à l’efficacité de l’immunothérapie dans cette maladie, parallèlement aux efforts visant à l’associer à des approches susceptibles d’ouvrir la tumeur.

Des cellules résistantes qui survivent au traitement

Même lorsque la chimiothérapie atteint la tumeur, elle ne l’élimine pas toujours complètement. Des recherches ont identifié au sein des tumeurs pancréatiques une petite sous-population de cellules, souvent appelée cellules souches cancéreuses, qui semble se comporter différemment du reste de la tumeur. Ces cellules ont été décrites comme capables de survivre au traitement et de régénérer une tumeur, un peu comme une mauvaise herbe qui repousse à partir d’un fragment de racine laissé sur place, même après l’élimination de la plante visible.

Cette sous-population fournit une explication possible au fait que la chimiothérapie puisse réduire une tumeur tout en permettant sa réapparition ultérieure. On ne sait pas encore précisément en quoi ces cellules diffèrent sur le plan moléculaire d’un patient à l’autre, ni quelle est leur importance par rapport aux autres causes de récidive. Leur identification a néanmoins ajouté une dimension cellulaire, et pas seulement génétique, à l’explication de la persistance de la résistance aux traitements dans cette maladie.

Une maladie définie par des défenses superposées

L’évolution génétique tardive, la barrière physique formée de tissu cicatriciel, l’environnement qui atténue la réponse immunitaire et la réserve de cellules résistantes expliquent chacun une partie des difficultés à détecter et à traiter le cancer du pancréas. Aucun de ces éléments ne suffit à lui seul à rendre compte de toute la situation. Ensemble, ils décrivent une tumeur difficile à détecter à temps et difficile à éliminer complètement une fois découverte.

Une grande partie des recherches décrites ici, des biomarqueurs sanguins aux stratégies ciblant le stroma, reste exploratoire et ne fait pas partie des soins courants. Mais chaque axe de recherche cible un élément précis de cette défense à plusieurs niveaux, et c’est probablement de là que devra venir toute amélioration réelle des résultats à terme.