Biopsie liquide : comment une analyse sanguine peut détecter l’ADN du cancer

Pendant des décennies, confirmer un cancer signifiait prélever un fragment de tissu. Un chirurgien ou un radiologue retirait une petite partie d’une masse suspecte, puis un anatomopathologiste l’examinait au microscope. Aujourd’hui encore, cette biopsie tissulaire reste la base du diagnostic du cancer. Mais les tumeurs laissent une autre trace, qui ne nécessite pas d’introduire une aiguille à proximité de la tumeur elle-même : des fragments de leur propre ADN, qui circulent dans le sang.

La biopsie liquide est une analyse sanguine conçue pour détecter cette trace. Au lieu de prélever directement la tumeur, elle recherche les débris moléculaires que celle-ci a déjà libérés dans la circulation. C’est une manière fondamentalement différente de poser la même question que celle d’une biopsie tissulaire et, dans certaines situations, elle peut apporter des réponses que le tissu seul ne permet pas d’obtenir.

D’où vient réellement l’ADN tumoral présent dans le sang ?

Tout le monde, malade ou non, possède de petits fragments d’ADN qui circulent librement dans le sang. On les appelle ADN libre circulant, et ils sont constamment libérés lorsque les cellules de l’organisme meurent et se désagrègent dans le cadre normal du renouvellement cellulaire. Les tumeurs font la même chose, mais leurs cellules meurent de manière désordonnée et souvent, libérant leurs propres fragments génétiques dans le sang, en plus de ceux produits par les autres cellules.

La fraction de cet ADN libre circulant qui provient spécifiquement des cellules tumorales est appelée ADN tumoral circulant, ou ctDNA. Elle ne représente qu’une minorité de l’ADN présent dans un échantillon sanguin, parfois une infime minorité, mais elle contient une information absente de l’ADN libre circulant ordinaire : les mutations qui rendent initialement cancéreuses les cellules de la tumeur. La détection et la lecture de ces mutations constituent la base de toute l’approche de la biopsie liquide. Une vaste étude portant sur des échantillons sanguins provenant de nombreux types et stades de cancer a confirmé que cet ADN d’origine tumorale peut être détecté chez une proportion significative de patients, même si sa quantité varie considérablement selon le type, la taille et la localisation du cancer.

Ce que les fragments d’ADN peuvent apprendre aux médecins

Comme le ctDNA porte les mutations propres à la tumeur, son séquençage peut révéler la composition génétique d’un cancer sans avoir à toucher directement la tumeur. Cela est important, car une tumeur unique n’est pas toujours génétiquement homogène. Différentes régions d’une même tumeur, ou différentes métastases dispersées dans l’organisme, peuvent présenter des mutations différentes. Une biopsie tissulaire n’échantillonne que l’endroit où elle a été réalisée, comme si l’on évaluait tout un verger à partir d’un seul fruit. Le sang, en revanche, peut recueillir simultanément des signaux provenant de plusieurs sites tumoraux, offrant une vision plus large, quoique moins précise, de la génétique du cancer.

Observer l’évolution d’un cancer en temps réel

Comme une prise de sang est beaucoup moins invasive qu’une nouvelle biopsie tissulaire, le ctDNA peut être analysé à plusieurs reprises au cours du traitement. Cette possibilité de répétition le rend utile pour suivre le comportement d’une tumeur, et pas seulement son état au premier jour. Une première étude ayant suivi au fil du temps les taux d’ADN muté chez des patients a montré que l’augmentation ou la diminution du ctDNA correspondait à la réponse de la tumeur au traitement, parfois avec davantage de sensibilité que l’imagerie.

Cette sensibilité a une application particulièrement utile : détecter l’apparition d’une résistance avant qu’elle ne devienne visible. Les cancers traités par des médicaments ciblés développent souvent de nouvelles mutations qui leur permettent d’échapper au traitement. Comme le ctDNA reflète l’état génétique actuel de la tumeur, des analyses répétées peuvent parfois signaler l’apparition d’une mutation de résistance plusieurs semaines ou plusieurs mois avant qu’un examen d’imagerie ne montre une nouvelle croissance tumorale. Cela ne signifie pas que la biopsie liquide détecte toujours précocement les résistances, ni qu’elle peut remplacer les examens d’imagerie, mais le principe sous-jacent — le sang peut enregistrer des changements moléculaires avant qu’ils ne deviennent anatomiques — est bien étayé.

Détecter ce qui reste après une intervention chirurgicale

Une intervention chirurgicale peut retirer complètement une tumeur visible tout en laissant quelques cellules cancéreuses, trop peu nombreuses pour être détectées par un examen d’imagerie. Cette maladie résiduelle est appelée maladie résiduelle minimale et, pendant des années, il n’existait pas de bonne méthode pour savoir qui en était atteint ou non. L’analyse du ctDNA après l’intervention apporte une réponse : si de l’ADN tumoral reste détectable dans le sang une fois la tumeur visible retirée, cela suggère que des cellules cancéreuses sont encore présentes quelque part dans l’organisme.

Cette approche a été étudiée attentivement chez des patients atteints d’un cancer du côlon de stade II, un groupe pour lequel les médecins ont longtemps eu du mal à déterminer qui avait réellement besoin d’une chimiothérapie après l’intervention, puisque la plupart de ces patients sont déjà guéris par la chirurgie seule. Les chercheurs dirigés par Jeanne Tie ont constaté que les patients dont le sang présentait encore un ctDNA détectable après l’intervention avaient beaucoup plus de risques de voir leur cancer réapparaître que ceux dont le ctDNA avait disparu. Cette observation a transformé une analyse sanguine en un outil presque comparable à une boule de cristal pour évaluer le risque de récidive, du moins dans ce contexte précis, et elle constitue l’une des démonstrations les plus claires de la manière dont la biopsie liquide peut modifier une décision thérapeutique qui reposait auparavant principalement sur des estimations incertaines.

Dépister un cancer avant l’apparition des symptômes

L’utilisation la plus ambitieuse de cette technologie est aussi la moins établie : dépister chez des personnes apparemment en bonne santé un cancer dont elles ignorent encore l’existence. Les tests dits de détection précoce multi-cancers tentent d’y parvenir en analysant un seul échantillon de sang à la recherche de signaux — souvent des profils de méthylation de l’ADN, une modification chimique de l’ADN qui tend à être différente dans les cellules cancéreuses — pouvant orienter vers plusieurs types de cancer à la fois, tout en fournissant une indication approximative de l’organe où le cancer pourrait se trouver.

Les premières études de validation de ces tests, notamment de vastes travaux évaluant des signatures sanguines multi-analytes et des signatures fondées sur la méthylation, ont montré que des signaux associés au cancer peuvent parfois être détectés et même localisés dans le bon organe. Cependant, les taux de détection varient énormément selon le type et le stade du cancer, et ces tests ne sont pas encore validés pour remplacer, dans la population générale, les outils de dépistage établis comme la mammographie ou la coloscopie. Ils restent au stade de la recherche, ce qui correspond à un statut véritablement différent de celui de tests approuvés pour une utilisation courante.

D’autres signaux circulant dans le sang

Les fragments d’ADN ne sont pas les seuls éléments liés au cancer à circuler dans le sang. Des cellules cancéreuses entières se détachent parfois d’une tumeur et circulent dans le sang sous forme de cellules tumorales circulantes. Par ailleurs, les cellules de l’organisme, cancéreuses ou non, libèrent de minuscules particules entourées d’une membrane, appelées vésicules extracellulaires ou exosomes, qui transportent des éléments moléculaires tels que de l’ARN et des protéines. Ces deux domaines font l’objet de recherches actives pour la détection des cancers à partir du sang, dans le cadre d’une idée plus large : une tumeur laisse derrière elle de nombreuses traces, et pas seulement de l’ADN.

Ce que la biopsie liquide ne permet toujours pas de faire

Malgré ses promesses, la biopsie liquide a de véritables limites. Un résultat négatif n’exclut pas un cancer, car toutes les tumeurs ne libèrent pas suffisamment de ctDNA pour être détectées, en particulier lorsqu’elles sont précoces ou de petite taille. Un résultat positif ne constitue pas non plus, à lui seul, un diagnostic ; il doit être confirmé par l’imagerie ou par un prélèvement tissulaire avant toute décision thérapeutique. L’équilibre entre la capacité d’un test à détecter les cas réels — sa sensibilité — et sa capacité à éviter les alertes injustifiées — sa spécificité — est essentiel pour déterminer son utilité réelle, et cet équilibre varie selon les types de cancer et la conception des tests.

La biopsie tissulaire reste la référence pour diagnostiquer la plupart des cancers. À l’heure actuelle, il est préférable de considérer la biopsie liquide comme un outil complémentaire, qui modifie déjà la manière dont certains cancers sont suivis et dont les décisions thérapeutiques sont prises après une intervention chirurgicale, tandis que son rôle dans le dépistage de la population générale continue d’être défini par les recherches en cours.