Pourquoi la chimiothérapie cesse d’agir : comment les cellules cancéreuses résistent au traitement

Lorsque la chimiothérapie cesse d’agir après des mois ou des années de succès, on peut avoir l’impression que le cancer a soudainement changé les règles. Quelque chose de similaire se produit effectivement au niveau cellulaire, mais rarement d’un seul coup. On comprend aujourd’hui la résistance à la chimiothérapie comme un processus dynamique, qui se met progressivement en place à mesure que la population cellulaire d’une tumeur évolue et s’adapte sous la pression exercée par le traitement. Il ne s’agit pas d’un trait unique et fixe qu’une tumeur aurait ou n’aurait pas. C’est le résultat de plusieurs stratégies biologiques, qui peuvent agir séparément ou en combinaison, et qui peuvent changer au cours du traitement.

Non pas une seule tumeur, mais plusieurs lignées cellulaires en compétition

Même avant le début du traitement, une tumeur est rarement constituée de cellules identiques. Des différences génétiques et fonctionnelles s’accumulent à mesure que les tumeurs se développent, produisant un ensemble de lignées cellulaires, dont certaines sont plus vulnérables à un médicament donné que d’autres. Les chercheurs parlent d’hétérogénéité intratumorale. Lorsque la chimiothérapie est introduite, les cellules sensibles au médicament disparaissent, mais un petit groupe de cellules qui tolèrent par hasard mieux le médicament peut survivre et se multiplier dans l’espace laissé vacant.

Cette idée a des racines profondes. En 1976, le pathologiste Peter Nowell a proposé que les tumeurs évoluent de façon comparable aux espèces, par variation et sélection, un concept désormais appelé évolution clonale. Dans cette perspective, la chimiothérapie exerce une pression de sélection. Elle ne crée pas tant des cellules résistantes qu’elle ne révèle et ne favorise celles qui étaient déjà présentes, ou qui apparaissent à mesure que les lignées cellulaires de la tumeur divergent au fil du temps. Une tumeur récidivante n’est souvent pas exactement le même cancer que celui qui avait diminué sur une imagerie précédente. C’est une population descendante, remodelée par les cellules qui ont eu la possibilité de survivre.

Expulser le médicament avant qu’il puisse agir

Certaines cellules cancéreuses résistent non pas en tolérant un médicament une fois qu’il est entré dans la cellule, mais en refusant de le laisser s’y accumuler. Elles y parviennent grâce à des protéines situées dans leur membrane externe, qui fonctionnent comme de petites pompes et éjectent continuellement les molécules du médicament hors de la cellule. L’exemple le mieux étudié est une pompe appelée P-glycoprotein. Les cellules qui en produisent de grandes quantités peuvent exporter simultanément plusieurs médicaments de chimiothérapie sans lien entre eux, raison pour laquelle ce phénomène est souvent décrit comme une résistance multidrogue.

Augmenter la quantité de cette pompe ne nécessite aucune modification de la cible du médicament à l’intérieur de la cellule. Cela change simplement la quantité de médicament qui atteint effectivement cette cible. Imaginez un seau percé au fond : quelle que soit la quantité d’eau versée, le niveau à l’intérieur n’augmente jamais suffisamment pour avoir un effet, car l’eau s’écoule presque aussi vite qu’elle entre.

Refuser le signal de mort

La plupart des chimiothérapies ne tuent pas directement les cellules cancéreuses, comme le ferait un poison. Elles endommagent plutôt les cellules assez gravement pour qu’elles soient censées déclencher leur propre programme d’autodestruction, un processus appelé apoptose. Une résistance peut apparaître lorsque cette machinerie d’autodestruction est elle-même désactivée.

Un gène appelé TP53 détecte normalement les dommages importants et contribue à déclencher cette séquence. Lorsque TP53 perd sa fonction, les cellules peuvent conserver des dommages sans jamais déclencher leur propre mort. Par ailleurs, les cellules dépendent d’un équilibre entre les protéines qui favorisent la mort et celles qui la bloquent ; lorsque cet équilibre penche en faveur de la survie, des cellules qui seraient autrement mortes après la chimiothérapie peuvent persister malgré des dommages internes considérables. L’un ou l’autre de ces changements permet à une cellule de subir des dommages sans mettre fin à sa propre vie, comme le médicament était censé le faire.

Quand la réparation de l’ADN fonctionne trop bien — ou pas du tout

De nombreux médicaments de chimiothérapie agissent en endommageant directement l’ADN. Mais les cellules disposent de systèmes de réparation dont la fonction habituelle est de corriger l’ADN endommagé et de le maintenir fonctionnel. Dans certaines tumeurs, ces voies de réparation deviennent exceptionnellement efficaces et annulent les dommages causés par la chimiothérapie presque aussi rapidement que le médicament les provoque.

Curieusement, le défaut inverse peut être tout aussi important, mais dans la direction opposée. Certains cancers, notamment ceux associés à des modifications héréditaires des gènes BRCA, présentent en réalité une capacité de réparation réduite, ce qui tend à les rendre plus vulnérables à certains médicaments qui provoquent des dommages plutôt que plus résistants. La même machinerie de réparation peut déterminer la sensibilité dans un sens ou dans l’autre, selon la partie touchée et le médicament utilisé. Un mécanisme qui protège une tumeur contre un médicament peut être précisément ce qui rend une autre tumeur plus vulnérable.

Survivre sans changer : cellules « persister » et cellules souches cancéreuses

Toutes les cellules résistantes ne le sont pas devenues à la suite d’une mutation. Des travaux de recherche ont décrit une sous-population de cellules cancéreuses capables d’entrer, après exposition au médicament, dans un état temporaire et réversible de mise en veille, en faisant essentiellement une pause plutôt qu’en se divisant pendant que le traitement les épargne, sans acquérir de nouvelles modifications de leur ADN. Les travaux dirigés par Sreenath Sharma et ses collègues ont montré que ces cellules « persister » tolérantes aux médicaments survivent grâce à des changements dans les gènes qui sont activés ou désactivés, et non grâce à des modifications du code génétique lui-même ; en principe, elles peuvent retrouver une sensibilité normale au médicament une fois celui-ci retiré. Cela fournit une explication possible au fait qu’une tumeur puisse presque entièrement régresser sous traitement, puis repousser plus tard à partir d’un petit réservoir de cellules survivantes dormantes.

Une idée apparentée, mais davantage débattue, concerne les cellules souches cancéreuses : une sous-population proposée dans certaines tumeurs, dotée d’une capacité particulière à s’auto-renouveler et à régénérer l’ensemble de la tumeur. Il a été proposé que ces cellules présentent une résistance intrinsèque à la chimiothérapie, contribuant à la repousse même après un traitement qui semble avoir fonctionné. Certaines cellules cancéreuses peuvent également devenir plus flexibles et migratoires en modifiant leur identité, un changement associé à la fois à une plus grande invasivité et à une résistance accrue aux médicaments, même si la mesure dans laquelle ce phénomène influence directement les résultats chez les patients reste une question activement étudiée.

L’environnement autour de la tumeur compte aussi

Tous les mécanismes de résistance ne se trouvent pas à l’intérieur même de la cellule cancéreuse. Le tissu qui entoure une tumeur — ses vaisseaux sanguins, son tissu conjonctif et ses cellules immunitaires — peut influencer la quantité de médicament qui atteint réellement les cellules cancéreuses et le comportement de ces cellules une fois le médicament arrivé. La densité des tissus environnants peut limiter physiquement la pénétration du médicament, tandis que les signaux provenant des cellules voisines peuvent pousser les cellules cancéreuses à adopter un comportement plus résistant, indépendamment de toute mutation présente dans les cellules cancéreuses elles-mêmes. Deux tumeurs biologiquement similaires, situées dans des contextes tissulaires différents, pourraient répondre de manière très différente au même médicament administré à la même dose.

Pourquoi la résistance a rarement une seule cause

Pris ensemble, ces mécanismes ne décrivent pas une seule astuce biologique, mais toute une boîte à outils de capacités qui se chevauchent et dont les tumeurs disposent — une image qui s’inscrit dans le cadre plus large décrivant les caractéristiques communes que les cancers tendent à acquérir au cours de leur progression. Cela aide à comprendre pourquoi certains cancers cessent de répondre à la chimiothérapie en quelques semaines, tandis que d’autres y répondent pendant des années avant qu’une résistance n’apparaisse. L’association des mécanismes à l’œuvre, ainsi que la rapidité avec laquelle la population cellulaire d’une tumeur peut évoluer pour les utiliser, varie selon le type de cancer, le médicament et chaque patient.

Rien de tout cela ne signifie que la résistance est inévitable ou qu’elle se développe de manière identique dans tous les cas. Mais cela signifie que la résistance est rarement due à une seule mutation qui actionnerait un interrupteur. Elle ressemble davantage à un écosystème qui s’adapte à une nouvelle pression, en mobilisant toute stratégie disponible permettant à une cellule de traverser les semaines suivantes. Déterminer quelle stratégie, ou quelle combinaison de stratégies, est active dans une tumeur donnée reste l’un des principaux défis que les chercheurs cherchent encore à résoudre.