Comment l’hormonothérapie agit contre les cancers du sein et de la prostate

Certaines tumeurs se développent en raison d’une anomalie de leur ADN qui accélère spontanément la division cellulaire. D’autres se comportent davantage comme une plante qui cherche la lumière : elles continuent à pousser uniquement tant qu’un signal particulier leur parvient. De nombreux cancers du sein et la plupart des cancers de la prostate appartiennent à cette deuxième catégorie. Ils dépendent des hormones, les messagers chimiques produits par l’organisme, pour continuer à se multiplier. L’hormonothérapie agit en interrompant ce signal, plutôt qu’en attaquant directement la cellule cancéreuse comme le fait la chimiothérapie.

Deux hormones, deux cancers différents

Les cellules des cancers du sein hormono-dépendants portent généralement une protéine appelée récepteur des œstrogènes. Lorsque les œstrogènes se fixent sur ce récepteur, ils agissent comme une clé dans une serrure et activent des gènes qui indiquent à la cellule de se développer. Les cellules du cancer de la prostate dépendent d’une protéine apparentée, mais distincte, appelée récepteur des androgènes, qui répond à la testostérone et aux autres androgènes de manière très similaire. L’idée de la serrure et de la clé est semblable dans les deux cancers, mais les hormones concernées sont différentes, tout comme les médicaments conçus pour les interrompre.

Les médecins recherchent ces récepteurs dans les tumeurs, car leur présence est ce qui rend l’hormonothérapie envisageable au départ. Les cancers dépourvus de récepteur des œstrogènes ou de récepteur des androgènes ne répondent généralement pas aux médicaments qui bloquent les hormones, puisqu’ils ne dépendent pas réellement de ce signal.

Bloquer directement le récepteur : le tamoxifène

L’un des premiers médicaments conçus spécifiquement pour interrompre l’action d’un récepteur hormonal a été le tamoxifène. Il agit comme un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes, une classe de médicaments souvent désignée par l’abréviation SERM. Plutôt que de réduire le taux d’œstrogènes dans l’organisme, le tamoxifène se dirige directement vers le récepteur des œstrogènes et l’occupe physiquement, entrant en compétition avec les œstrogènes pour le même emplacement, comme une doublure qui prendrait le rôle principal et ne laisserait plus de place à l’acteur prévu.

Dans le tissu mammaire, le tamoxifène se fixe au récepteur et le maintient dans une forme qui n’active pas les gènes de croissance. La particularité est que le tamoxifène se comporte différemment selon le tissu. Dans d’autres tissus, comme l’utérus, il peut activer le récepteur au lieu de le bloquer. Ce comportement sélectif selon les tissus explique en partie pourquoi le tamoxifène est à la fois utile et complexe, et constitue une raison majeure pour laquelle la mise au point de ce médicament est souvent décrite comme un moment pionnier de la médecine anticancéreuse, un travail étroitement associé au chercheur V. Craig Jordan.

Ce que les essais ont réellement montré

Dire que le tamoxifène est utile est une chose ; démontrer qu’il sauve des vies a nécessité plusieurs décennies de vastes essais cliniques. Une analyse individuelle des patientes, regroupant les données de milliers de femmes issues de nombreux essais randomisés, a montré que plusieurs années de tamoxifène adjuvant — c’est-à-dire administré après le traitement initial pour prévenir la réapparition du cancer — réduisaient de manière significative à la fois le risque de récidive et le risque de décès lié à un cancer du sein positif pour le récepteur des œstrogènes. Le bénéfice concernait spécifiquement les tumeurs qui portaient effectivement le récepteur des œstrogènes, ce qui correspond à la biologie sous-jacente : le tamoxifène a peu de chances d’aider une tumeur qui n’a jamais dépendu de la signalisation par les œstrogènes au départ.

Interrompre l’approvisionnement en hormones

Les cancers du sein et de la prostate répondent également à une deuxième stratégie. Au lieu de bloquer le récepteur, on réduit d’abord la quantité d’hormones circulant dans l’organisme. Dans le cancer du sein, les inhibiteurs de l’aromatase bloquent une enzyme dont l’organisme a besoin pour fabriquer des œstrogènes, privant ainsi les tumeurs positives pour le récepteur des œstrogènes de leur source d’énergie. Dans le cancer de la prostate, la thérapie de privation androgénique produit un effet similaire en interrompant les signaux hormonaux qui indiquent normalement aux testicules de produire de la testostérone. Les deux approches reposent sur la même logique générale que le fait de couper l’approvisionnement en eau d’une plante plutôt que de lui couper les feuilles : le récepteur est toujours présent, mais le signal dont il dépend cesse de parvenir.

Quand le cancer de la prostate cesse de répondre

La thérapie de privation androgénique permet souvent de contrôler le cancer de la prostate pendant des années, mais elle est rarement permanente. De nombreuses tumeurs finissent par trouver un moyen de maintenir le récepteur des androgènes activé, même lorsque le taux de testostérone dans le sang est très faible, une transition qui marque l’évolution vers un cancer de la prostate résistant à la castration. Une vaste étude génomique portant sur des tumeurs avancées résistantes aux traitements a montré que ces cancers modifient fréquemment le gène du récepteur des androgènes : ils peuvent parfois l’amplifier, parfois le muter, de manière à permettre au récepteur de continuer à transmettre des signaux en présence de très peu d’hormones, voire en leur absence. En quelque sorte, la serrure change suffisamment de forme pour pouvoir tourner sans sa clé d’origine.

De nouveaux médicaments qui ferment la brèche

Cette découverte a contribué à justifier la mise au point d’une nouvelle génération de traitements hormonaux conçus pour bloquer plus complètement l’activité du récepteur des androgènes ou interrompre la production d’androgènes provenant d’autres sources que les testicules. L’abiratérone agit de cette manière : elle bloque une enzyme nécessaire à la production des androgènes dans tout l’organisme, et pas seulement dans les testicules. Dans un vaste essai randomisé mené chez des hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, l’abiratérone a amélioré la survie globale par rapport au traitement standard. L’enzalutamide, un médicament apparenté qui se lie plus étroitement au récepteur des androgènes que les anti-androgènes plus anciens, suit un principe similaire consistant à interrompre plus complètement la signalisation du récepteur, même s’il est préférable de le considérer comme faisant partie de la même stratégie générale plutôt que comme un traitement interchangeable dans toutes les situations cliniques.

La propre voie de contournement du cancer du sein

Le cancer du sein positif pour le récepteur des œstrogènes peut développer une résistance par une autre voie. Dans certaines tumeurs qui cessent de répondre à l’hormonothérapie après plusieurs mois ou années, le gène qui code le récepteur des œstrogènes, appelé ESR1, acquiert des mutations dans la région de la protéine qui se lie normalement aux œstrogènes. Ces mutations peuvent bloquer le récepteur dans une forme active, même en l’absence d’œstrogènes fixés à celui-ci, de sorte que le signal de croissance reste activé quelle que soit la faiblesse du taux d’œstrogènes disponible. Cette découverte aide à expliquer pourquoi certaines tumeurs continuent de se développer même après que les inhibiteurs de l’aromatase ont fait chuter très fortement le taux d’œstrogènes : la tumeur n’a plus besoin d’œstrogènes pour maintenir le récepteur activé.

Bénéfices, limites et décisions à prendre

Rien de tout cela ne fait de l’hormonothérapie un traitement curatif. Il est plus juste de la considérer comme une stratégie de contrôle à long terme pour les cancers qui dépendent d’un signal hormonal particulier : elle peut maintenir la maladie sous contrôle pendant des années sans éliminer toutes les cellules capables de s’adapter. Les hormonothérapies entraînent également de véritables effets indésirables, allant de symptômes semblables à ceux de la ménopause et d’une perte de densité osseuse à des effets sur l’humeur et le risque cardiovasculaire ; ces compromis varient selon le médicament, la dose et la durée du traitement. Les décisions concernant le choix de l’hormonothérapie, sa durée et les associations éventuelles dépendent de la biologie de la tumeur et de l’état de santé général de chaque patient, et doivent être prises avec un oncologue capable de mettre les données en balance avec la situation de la personne.

Comprendre pourquoi ces médicaments agissent, et pourquoi une résistance finit par apparaître, ne modifie pas ces décisions individuelles. Mais cela permet d’expliquer pourquoi un traitement qui interrompt un signal hormonal, plutôt que d’attaquer directement les cellules cancéreuses, peut contrôler la maladie pendant des années, et pourquoi les chercheurs continuent à surveiller les mécanismes moléculaires de contournement que les tumeurs finissent par mettre en place.