Comment la science moderne diagnostique et traite le cancer du poumon

Le cancer du poumon reste l’une des principales causes de décès par cancer dans le monde, devançant la plupart des autres types de cancer par le nombre de vies qu’il emporte chaque année. Ce poids s’explique clairement sur le plan historique. Le tabagisme est le principal facteur de risque, une relation établie pour la première fois grâce à des travaux épidémiologiques rigoureux menés il y a plus de soixante-dix ans par Richard Doll et Austin Bradford Hill. Leur étude a été l’une des premières à démontrer statistiquement qu’une habitude personnelle courante pouvait être liée à une maladie précise, et elle a changé la manière dont les chercheurs envisagent plus largement les risques de cancer.

Le tabagisme reste aujourd’hui le facteur de risque dominant et le mieux établi, ce qui explique pourquoi les programmes de prévention et de dépistage ciblent encore largement les fumeurs actuels et anciens fumeurs. Mais le cancer du poumon ne constitue pas une seule maladie. Cette appellation recouvre plusieurs cancers biologiquement distincts, qui sont diagnostiqués, stadifiés et traités de manière différente. Comprendre ces différences est essentiel pour comprendre la prise en charge moderne du cancer du poumon.

Deux maladies sous un même nom

Les médecins répartissent le cancer du poumon en deux grandes catégories qui se comportent très différemment. Environ huit à neuf cas sur dix sont des cancers du poumon non à petites cellules, ou NSCLC, un groupe qui comprend plusieurs sous-types et qui évolue généralement de manière plus progressive. Les autres cas sont des cancers du poumon à petites cellules, ou SCLC, qui ont tendance à croître rapidement et à se propager précocement, souvent avant de provoquer des symptômes perceptibles par la personne concernée.

On peut les comparer à deux types d’incendie. Le NSCLC ressemble davantage à un feu qui, s’il est détecté tôt, peut parfois encore être contenu dans une seule pièce. Le SCLC ressemble plutôt à un feu qui s’est souvent déjà propagé dans le bâtiment au moment où quelqu’un sent la fumée. Cette différence de comportement explique pourquoi ces deux cancers sont pris en charge selon des parcours thérapeutiques presque entièrement distincts, comme nous le verrons plus loin.

Détecter et cartographier la maladie

Comme le cancer du poumon précoce provoque souvent peu ou pas de symptômes, le détecter avant sa propagation est particulièrement important. Un vaste essai randomisé évaluant le dépistage par scanner à faible dose — qui utilise une dose de rayonnement inférieure à celle d’un scanner standard — a montré que le dépistage des fumeurs actuels et anciens fumeurs à haut risque réduisait les décès dus au cancer du poumon par rapport à l’absence de dépistage. Cela ne signifie pas que le scanner de dépistage convient à tout le monde. Ces résultats concernent précisément les personnes répondant à des critères de risque définis selon l’âge et les antécédents tabagiques ; la décision doit être prise avec un professionnel de santé plutôt que de manière indépendante.

Une fois une tumeur détectée, les médecins doivent déterminer jusqu’où elle s’est propagée avant de choisir une stratégie thérapeutique. C’est le rôle de la stadification TNM, un système qui décrit la taille de la tumeur, l’atteinte éventuelle des ganglions lymphatiques voisins et la présence éventuelle de cancer dans des organes éloignés. Des critères de stadification validés guident désormais le pronostic et le choix du traitement pour les différents types de cancer du poumon. Une petite tumeur localisée détectée tôt peut être prise en charge de manière très différente d’une tumeur qui s’est déjà largement propagée et qui nécessite des traitements agissant dans tout l’organisme. La stadification fonctionne donc moins comme une étiquette que comme une carte pour tout ce qui suit.

Adapter le traitement à la biologie tumorale dans le NSCLC

Dans le NSCLC, le traitement dépend de plus en plus du profil moléculaire de la tumeur, et pas seulement de sa taille et de sa localisation. Une proportion importante des tumeurs NSCLC porte une mutation dans un gène appelé EGFR, qui aide normalement une cellule à recevoir les signaux lui indiquant quand se développer. La version mutée reste bloquée en position « croissance ». Les médicaments appelés inhibiteurs de tyrosine kinase, ou TKI, sont conçus pour bloquer ce signal resté actif, et les tumeurs porteuses de ces mutations particulières ont tendance à répondre aux TKI d’une manière qui n’est généralement pas observée avec les autres tumeurs NSCLC. Cette relation, découverte en 2004, reste l’un des exemples les plus clairs, en oncologie, d’une association entre un médicament et la biologie sous-jacente d’une tumeur plutôt qu’avec sa localisation.

Parmi les médicaments ciblant EGFR, une option plus récente appelée osimertinib a montré de meilleurs résultats en traitement initial que les inhibiteurs d’EGFR de génération antérieure, comme l’a démontré un essai randomisé comparant directement les deux approches. Cela ne signifie pas que tous les patients présentant une mutation EGFR reçoivent le même traitement ; le sous-type précis de mutation, les traitements antérieurs et d’autres facteurs cliniques influencent tous la décision.

Un deuxième gène, KRAS, est altéré dans de nombreuses tumeurs NSCLC, mais pendant des décennies, sa protéine mutée a été considérée comme une surface trop lisse pour qu’un médicament puisse s’y fixer. Une version particulière de cette mutation, appelée KRAS G12C, s’est révélée posséder une petite poche que les chimistes ont finalement pu exploiter. Des essais cliniques ont depuis montré que les médicaments conçus spécifiquement contre cette mutation peuvent réduire la taille des tumeurs qui la portent. Le délai entre la première identification des mutations de KRAS dans le cancer et la mise au point d’un médicament capable d’agir sur elles s’est étendu sur plusieurs décennies, rappelant que toute découverte génétique ne se traduit pas rapidement par un traitement.

Exploiter le système immunitaire

Toutes les tumeurs NSCLC ne sont pas définies par un seul gène de croissance défectueux. Beaucoup échappent plutôt au système immunitaire par un autre mécanisme : elles affichent à leur surface une protéine appelée PD-L1, qui signale aux cellules immunitaires voisines de rester inactives. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire sont des médicaments conçus pour bloquer ce signal et permettre ainsi aux cellules immunitaires de reconnaître et d’attaquer la tumeur. Les données des essais montrent que les tumeurs présentant des taux élevés de PD-L1 ont tendance à mieux répondre à ces médicaments que celles dont les taux sont faibles ou indétectables. C’est pourquoi la recherche de PD-L1 est devenue une étape courante dans la planification du traitement du NSCLC avancé. Un résultat élevé augmente la probabilité d’un bénéfice ; il ne le garantit pas, et certaines tumeurs présentant peu de PD-L1 détectable répondent tout de même à l’immunothérapie pour des raisons qui ne sont pas encore totalement comprises.

Chez de nombreux patients atteints d’un NSCLC avancé non épidermoïde dont les tumeurs ne présentent pas de mutation ciblable, l’ajout d’une immunothérapie à une chimiothérapie standard a montré une prolongation de la survie par rapport à la chimiothérapie seule. Cette association est devenue un traitement de départ courant pour les tumeurs dépourvues de mutation EGFR, de mutation KRAS G12C ou d’une altération similaire pouvant être ciblée.

Cancer du poumon à petites cellules : une stratégie différente

Le SCLC a historiquement été plus difficile à traiter que le NSCLC, principalement parce qu’il croît et se propage si rapidement qu’il est souvent déjà avancé au moment de sa détection. Pendant des années, la chimiothérapie seule a constitué le traitement standard de la maladie à un stade étendu, avec une amélioration limitée à long terme. Plus récemment, l’ajout d’une immunothérapie à la chimiothérapie a montré une prolongation de la survie dans le SCLC à un stade étendu par rapport à la chimiothérapie seule, marquant l’une des premières avancées thérapeutiques significatives pour ce type de cancer depuis plusieurs années. Cette évolution n’a pas comblé l’écart avec les résultats observés dans le NSCLC, mais elle a modifié ce qui est considéré comme le traitement standard de première intention de la maladie.

Ce que les données établissent — et ce qu’elles ne permettent pas de trancher

Dans leur ensemble, les deux dernières décennies ont transformé le cancer du poumon : d’une maladie unique traitée de manière uniforme, il est devenu un ensemble de cancers définis par leur biologie, chacun étant associé, lorsque cela est possible, à un traitement conçu pour cibler ses mécanismes spécifiques. La stadification reste au cœur de chaque décision thérapeutique, le dépistage n’aide toujours que la population précise dans laquelle il a été évalué, et les biomarqueurs comme EGFR, KRAS G12C et PD-L1 indiquent toujours des probabilités de bénéfice plutôt que des certitudes.

De nombreuses tumeurs NSCLC ne présentent aucune de ces altérations actuellement ciblables, et le SCLC ne dispose toujours pas du même niveau de précision guidée par les biomarqueurs que celui désormais disponible dans le NSCLC. Les patients qui répondront à un médicament ciblé ou à une immunothérapie donnée, ainsi que la durée de cette réponse, restent des questions faisant activement l’objet de recherches plutôt que des éléments définitivement établis. Pour toute personne recevant un diagnostic de cancer du poumon, ces résultats décrivent des données au niveau des populations ; leur traduction en un plan thérapeutique particulier dépend d’une évaluation complète par une équipe d’oncologie.