Le diabète de type 2 augmente-t-il le risque de cancer ?

Le diabète de type 2 touche des centaines de millions de personnes dans le monde et, depuis des décennies, les chercheurs se posent une question moins souvent évoquée, en parallèle des préoccupations plus familières concernant les maladies cardiaques et rénales : le diabète modifie-t-il également le risque de cancer ? La réponse qui ressort des grandes études de population et des revues de consensus est un oui nuancé. Le diabète est associé à un risque plus élevé de plusieurs types de cancer que chez les personnes qui n’en sont pas atteintes. Cela ne signifie pas que le diabète cause le cancer dans chaque cas individuel, ni que la plupart des personnes diabétiques développeront un cancer. Cela signifie qu’à l’échelle de grands groupes, les deux maladies surviennent ensemble plus souvent que ne le laisserait prévoir le seul hasard.

Quels cancers présentent les liens les plus forts ?

Cette association n’est pas uniforme dans tout l’organisme. Les données les plus constantes concernent le cancer du foie, le cancer du pancréas et le cancer colorectal, chacun ayant été étudié au moyen de revues systématiques et de méta-analyses regroupant de nombreuses études individuelles. Les personnes diabétiques semblent présenter un risque plus élevé pour ces trois cancers que les personnes non diabétiques. Le lien est un peu moins marqué, mais reste présent, pour le cancer de l’endomètre et le cancer du sein, pour lesquels les méta-analyses décrivent une augmentation modeste plutôt qu’importante.

Il est utile de considérer ces résultats comme des degrés différents d’association, plutôt que comme un effet unique et uniforme. Les cancers du foie et du pancréas se situent à une extrémité, avec le signal le plus robuste et le plus régulièrement observé dans les études. Les cancers du sein et de l’endomètre se situent à l’autre extrémité : l’association est réelle, mais plus faible. Ce schéma est important, car il indique aux chercheurs que cette relation n’est probablement pas due à un seul mécanisme agissant exactement de la même manière dans toutes les parties de l’organisme.

Au cœur de la cellule : comment l’insuline et les signaux de croissance pourraient favoriser les tumeurs

Pour comprendre pourquoi le diabète pourrait influencer la croissance tumorale, il est utile de comprendre ce qui se passe dans l’organisme bien avant le diagnostic. Dans le diabète de type 2, les cellules deviennent moins sensibles à l’insuline, un état appelé insulinorésistance. Le pancréas compense comme une personne qui parlerait plus fort dans une pièce bruyante : il produit de plus en plus d’insuline pour obtenir la même réponse, ce qui entraîne une hyperinsulinémie. Au fil des années, cela conduit souvent à une élévation de la glycémie, appelée hyperglycémie, raison pour laquelle les médecins surveillent le contrôle de la glycémie à long terme au moyen d’une analyse sanguine appelée HbA1c.

Mais l’insuline n’est pas seulement une hormone qui régule la glycémie. Elle agit aussi comme un signal de croissance et partage certains mécanismes avec une hormone étroitement apparentée, l’IGF-1, qui stimule la division cellulaire. L’insuline et l’IGF-1 peuvent tous deux activer un circuit cellulaire interne appelé voie PI3K/AKT/mTOR, en quelque sorte une pédale d’accélérateur qui indique à une cellule de croître, de se diviser et de résister à la mort. Dans une cellule saine, ce circuit est étroitement contrôlé. Dans une cellule déjà engagée sur la voie de la transformation cancéreuse, une signalisation chroniquement élevée de l’insuline et de l’IGF-1 peut appuyer plus souvent sur cette pédale d’accélérateur, favorisant la survie et la prolifération des cellules anormales. Ce modèle mécanistique, construit à partir de plusieurs décennies de recherche sur la signalisation de l’insuline et des facteurs de croissance, offre un lien biologique plausible entre une maladie métabolique et le comportement tumoral, même s’il décrit une influence contributive plutôt qu’une cause unique.

Un second mécanisme, lié au précédent, concerne l’inflammation. L’insulinorésistance et le diabète de type 2 s’accompagnent souvent d’une activation persistante et de faible intensité du système immunitaire, parfois appelée inflammation chronique de bas grade. Cet état inflammatoire latent peut modifier l’environnement tissulaire autour des cellules d’une manière susceptible de favoriser la croissance tumorale, ajoutant un second courant biologique au signal de l’insuline et de l’IGF-1.

Obésité : la racine commune des deux maladies

Toute présentation honnête de la relation entre diabète et cancer doit prendre en compte l’obésité. L’excès de tissu adipeux est en soi un facteur de risque établi et indépendant de cancer, et il constitue également le principal facteur de développement du diabète de type 2. Ce chevauchement pose un véritable problème d’interprétation : un facteur de confusion — ici, l’obésité — peut influencer à lui seul à la fois le risque de diabète et le risque de cancer. Il devient alors difficile de déterminer quelle part de l’association entre diabète et cancer est réellement liée au diabète lui-même, par opposition à l’excès de graisse et aux perturbations métaboliques qui le précèdent si souvent.

Les recherches sur l’obésité et le métabolisme du cancer suggèrent que l’excès de tissu adipeux modifie les hormones circulantes, les molécules de signalisation dérivées des graisses et la gestion du glucose dans l’ensemble de l’organisme, créant des conditions favorables à la croissance tumorale indépendamment d’un diagnostic officiel de diabète. Cela n’efface pas l’association entre diabète et cancer. Mais cela signifie que le diabète doit probablement être compris comme l’un des marqueurs visibles d’un trouble métabolique plus large et ancien, plutôt que comme une cause isolée agissant seule.

Diabète après un diagnostic de cancer : un impact sur la survie

La relation ne s’arrête pas au diagnostic. Selon une vaste revue systématique et méta-analyse de la mortalité à long terme, les personnes déjà atteintes de diabète de type 2 lorsqu’elles développent un cancer tendent ensuite à avoir une survie globale moins bonne que les patients atteints de cancer qui ne sont pas diabétiques. Les raisons sont probablement multiples plutôt qu’uniques : le diabète peut compliquer la chirurgie et la récupération, limiter certaines options thérapeutiques, coexister avec d’autres problèmes de santé et potentiellement favoriser la croissance tumorale par les mêmes voies liées à l’insuline et à l’inflammation décrites plus haut. Il s’agit d’une tendance statistique observée dans des populations, et non d’une prédiction pour un patient donné, mais ce constat souligne pourquoi la prise en charge du diabète devient souvent une composante des soins contre le cancer, plutôt qu’une préoccupation distincte menée en parallèle.

Les médicaments contre le diabète modifient-ils le risque de cancer ?

Dans ce contexte, les chercheurs se sont naturellement demandé si les médicaments utilisés pour traiter le diabète influençaient eux-mêmes le risque de cancer. Les conclusions ont évolué au fil du temps, à mesure que de meilleures données devenaient disponibles.

La metformine, le médicament antidiabétique oral le plus utilisé, abaisse la glycémie et, dans les premières études observationnelles, était associée à une incidence et une mortalité par cancer plus faibles chez les personnes diabétiques. Ce signal, associé aux effets connus de la metformine sur le métabolisme énergétique cellulaire, a suscité un réel enthousiasme autour de la possibilité qu’elle puisse agir comme traitement anticancéreux à part entière. Un vaste essai randomisé dirigé par Pamela Goodwin et ses collègues a évalué directement cette hypothèse chez des personnes atteintes d’un cancer du sein à un stade précoce, en comparant la metformine à un placebo ajouté au traitement standard. Il n’a pas montré d’amélioration significative de la survie sans maladie invasive. Pris ensemble, le lien observé dans les études observationnelles et le résultat de l’essai suggèrent que l’association apparente entre metformine et risque de cancer plus faible chez les patients diabétiques pourrait en partie refléter les différences de santé et de mode de vie qui distinguent les utilisateurs de metformine des autres patients, plutôt qu’un effet anticancéreux direct du médicament, même si cette question fait toujours l’objet de recherches.

L’insulinothérapie a elle aussi connu une période d’inquiétude et de réévaluation. Une première étude observationnelle de cohorte avait soulevé la crainte que l’insuline glargine, un analogue de l’insuline à longue durée d’action, puisse être associée à un risque de cancer plus élevé que d’autres préparations d’insuline. Cette inquiétude a été prise suffisamment au sérieux pour justifier des études supplémentaires, mais un vaste essai randomisé spécifiquement consacré à l’insulinothérapie basale n’a pas mis en évidence d’augmentation significative du risque de cancer. Cet épisode rappelle utilement que les signaux observationnels, même alarmants au départ, doivent être confirmés par des essais conçus de manière plus rigoureuse avant de modifier la façon dont une maladie comme le diabète est traitée.

Ce que cela signifie et ce qui reste inconnu

Le tableau général qui se dégage est cohérent, mais incomplet. Le diabète de type 2 est associé à un risque accru de plusieurs cancers, surtout les cancers du foie, du pancréas et colorectal, ainsi qu’à des augmentations un peu plus faibles du risque de cancer de l’endomètre et du sein. Une signalisation chroniquement élevée de l’insuline et de l’IGF-1, agissant par l’intermédiaire de circuits cellulaires favorisant la croissance, ainsi qu’une inflammation de bas grade, offrent une explication biologique plausible à une partie de ce schéma. L’obésité complexifie encore l’interprétation, puisqu’elle se situe en amont des deux maladies et qu’il est réellement difficile de distinguer la contribution propre du diabète des perturbations métaboliques qui l’accompagnent si souvent.

Ce que les données ne permettent pas de conclure, c’est qu’un médicament contre le diabète puisse être transformé en traitement anticancéreux, ou qu’un diagnostic de diabète constitue une prédiction de cancer. La plupart des connaissances actuelles proviennent d’observations réalisées à l’échelle des populations. Celles-ci sont puissantes pour repérer des tendances, mais limitées lorsqu’il s’agit de démontrer un lien direct de cause à effet. La conclusion pratique est plus restreinte et plus utile que l’un ou l’autre des deux extrêmes : le diabète est l’un des éléments d’une histoire métabolique plus vaste que les chercheurs s’efforcent encore de démêler complètement. Il peut raisonnablement faire partie du dialogue entre les patients et leurs équipes médicales au sujet du risque global de cancer et de sa prise en charge, mais ne constitue pas à lui seul un verdict.